MANIFEST-2: Pelabresib plus Ruxolitinib in der Erstlinie bei Myelofibrose

Der BET-Inhibitor Pelabresib wurde in der Phase-III-Studie MANIFEST-2 gegen Placebo – jeweils in Kombination mit Ruxolitinib – getestet. Eingeschlossen werden konnten Patient:innen mit primärer oder sekundärer Myelofibrose mit Symptomen, Splenomegalie und DIPSS Intermediate-1 oder höher, die zuvor noch nicht mit einem JAK-Inhibitor behandelt worden waren. Im Rahmen des diesjährigen ASH-Kongress wurden die 96-Wochen-Ergebnisse präsentiert.

Zu Woche 96 zeigte sich ein Milzansprechen (SVR35) bei 92 % im Pelabresib-Arm vs. 58 % im Placebo-Arm. Außerdem konnte zu Woche 96 eine numerisch bessere Symptomkontrolle im Pelabresib-Arm (TSS50 37% vs. 28%) erzielt werden. Weiters war der Pelabresib-Arm numerisch überlegen bezüglich dualem Ansprechen (SVR35 und TSS50; 32 % vs. 16 %) und Transfusionsunabhängigkeit (67 % vs. 60 %). Unerwünschte Ereignisse traten in beiden Armen ungefähr gleich häufig auf. Bis Woche 96 wurde bei 5,1 % (11/216) der Patient:innen im Pelabresib-Arm bzw. 3,7 % (8/214) im Placebo-Arm eine leukämische Transformation nachgewiesen. Im Pelabresib-Arm traten 28 Todesfälle und 22 Progressions-Events auf vs. 32 Todesfälle und 34 Progressions-Events im Placebo-Arm (HR (OS): 0,986; 95 %-KI: 0,590–1,647; HR (PFS): 0,746; 95 %-KI: 0,432–1,291), die Studie war jedoch nicht für OS/PFS-Analysen gepowert.

Fazit zur klinischen Relevanz: Kombinationstherapien mit Pelabresib könnten eines Tages eine interessante Therapieoption bei Myelofibrose darstellen, es sind jedoch noch weitere Daten für eine endgültige Einschätzung notwendig, insbesondere in Hinblick auf das Risiko leukämischer Transformation sowie potentielle Überlebensvorteile.

Rampal R et al., ASH 2025; Abstract #910