BCMA und GPRC5D – Sequentiell beim Myelom mit extramedullärer Manifestation

Im Abstract #255 wurde eine sequentielle Gabe von einem aBCMA und aGPRC5D-CAR-T-Therapiekonzept mit optimierter überbrückender Therapie (bridging therapy) untersucht. Präsentiert wurde die Studie von Yajing Zhang aus dem „Innovative Medical Center for Oncology & Immunology in Beijing“.

Die Investigatoren hatten das rrMM (relapsierte/refraktäre Multiple Myelom) mit der schlechtesten Prognose hierfür herangezogen, mit bulky/extensiver extramedullärer Manifestation (EMD). In der Präsentation wurde auf die Gefahr des „antigen escape“ im Falle der EMD und die Notwendigkeit, dies multimodal zu therapieren, hingewiesen, als Grundgedanke der Studie. Bisher ist einhellig bekannt, dass selbst mittels CAR-T-Therapie oder der Anwendung von bsAK (bispezifischen Antikörpern) keine großen nachhaltigen Erfolge bei EMD-Manifestation erzielt werden konnten. Als bridging therapy wurde zum einen die Radiotherapie (LDRT; low dose radiotherapy: 7,5 Gy in 5 Fraktionen) gewählt, mit der Überlegung, aus einem „cold“ Tumor einen „hot“ Tumor zu generieren, der eine deutlich erhöhte T-Zell-Infiltration aufweist, und zum anderen ein Zyklus DECP (Dexamethason, Cyclophosphamid, Etoposid, Cisplatin).

Nach dieser „Debulking“-Strategie wurden die aBCMA-CARTs eingesetzt, als erste Attacke und danach die aGPRC5D-CAR-T-Zellen, um all jene Tumor-/Myelomzellen zu erfassen, die dem ersten CAR-T-Zellangriff entkamen. Die sequenziellen Gaben erfolgten in der Reihenfolge D0 und D1. Die primären Endpunkte waren Sicherheit und ORR (Ansprechraten), die sekundären Endpunkte: DOR (duration of response), PFS, OS und CAR-T-Kinetik. Die ORR mit 87,5% und die metabolische CR der 62,5% sCR-Patienten sind recht überzeugend – wenngleich die Kohortengröße sicherlich einen Kritikpunkt darstellt (n=8). Das mediane DOR und PFS sind nicht erreicht worden bei einem medianen FU von 8,5 Monaten (Range 3-15). Ebenso auffallend niedrig sind die Sicherheitsdaten dieser konsekutiven CAR-T-Zelltherapie-Anwendung mit 12,5 % CRS-Grad ≥ 3 und 0 % ICANS-Grad ≥ 3. Die Hämatotoxizität mit verlängerter Zytopenie (> Tag+28) lag bei 25%, und es benötigte längerfristig eine ambulante Überwachungen der Blutbilder und ggf. auch G-CSF-Support (insgesamt 87,5% benötigten G-CSF im FU). Infektionen lagen mit 25% mit Grad ≥ 3 leicht über den bekannten Erwartungen post CAR-T.

Die Autoren schließen am Ende, dass dies einen Paradigmenwechsel in diesem schwer zu therapierbaren Patientengut einläuten könnte, im Sinne eines neuen Bridging-Konzepts und einer Multi-Target-Strategie (CAR-T aBCMA + aGPRC5D), um als Basis für neue Studienkonzepte zu fungieren.

Yajing Zhang, ASH2025, #255: Sequential BCMA and GPRC5D CAR-T cell therapy combined with an optimizing bridging regimen for Relapsed/Refractory multiple myeloma with bulky/extensive extramedullary disease: A synergistic integration approach