Die Rolle der Eosinophilen bei Asthma

Asthma ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege, die durch eine Überempfindlichkeit der Bronchien und eine variable, später manchmal auch dauerhafte Verengung der Atemwege gekennzeichnet ist. Typische Beschwerden wie Giemen, Atemnot, Engegefühl in der Brust und Husten treten zu unterschiedlichen Zeitpunkten mit variabler Intensität auf. Die Entstehung der Erkrankung beruht auf einer multifaktoriellen Genese, wobei sowohl genetische als auch Umweltfaktoren und deren komplexe Wechselwirkungen eine entscheidende Rolle spielen.

Bis zu 10 % mit schwerem Asthma: Die Diagnose Asthma basiert in erster Linie auf typischen Symptomen und dem Nachweis einer Variabilität des exspiratorischen Atemflusses. Biomarker wie eine erhöhte Eosinophilenzahl im Blut und/oder ein erhöhter Wert für fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid (FeNO) können die Asthma-Diagnose zusätzlich unterstützen.
Zwischen 3 und 10 % der Asthmatiker:innen leiden an schwerem Asthma. Das wirksame Management von schwerem Asthma erfordert die Berücksichtigung der klinischen Heterogenität, die durch unterschiedliche klinische und inflammatorische Phänotypen bedingt ist und auf verschiedenen Krankheitsmechanismen beruht. Die Phänotypisierung von Patient:innen mithilfe von Merkmalen wie dem Erkrankungsalter oder assoziierten Komorbiditäten sowie biomarkerbasierten Profilen, darunter Bluteosinophilenzahlen, FeNO und der Serumspiegel des gesamten Immunglobulin E, ist auch für die differenzielle Asthmadiagnostik relevant. Darüber hinaus ist die Phänotypisierung für die Risikoeinschätzung, die Auswahl der Therapie und die Evaluation des Therapieansprechens von Patient:innen mit Asthma von erheblichem Nutzen.

ICS als Grundlage: Eine antiinflammatorische Therapie mit inhalativen Kortikosteroiden (ICS) bildet die Basis jeder Asthmabehandlung – unabhängig von der Höhe der Eosinophilenzahl. Insbesondere bei Patient:innen mit moderatem bis schwerem Asthma steigt der Nutzen der ICS-Therapie jedoch mit zunehmender Eosinophilenzahl, da ein höherer eosinophiler Entzündungsgrad meist mit einer besseren Ansprechbarkeit auf diese Medikamente einhergeht.

Relevanz abhängig vom Phänotyp

Auch wenn Eosinophile ein charakteristisches Kennzeichen von Asthma darstellen, variiert ihre klinische Relevanz je nach Asthma-Phänotyp. Die Typ-2-Entzündung bei Asthma bezeichnet eine spezifische Immunreaktion, bei der durch Zytokine wie IL-4, IL-5 und IL-13 Eosinophile vermehrt werden und Entzündungen der Atemwege entstehen, die zu Symptomen wie Atemnot und Husten führen. Diese Entzündungsform bildet die Grundlage für gezielte Therapien mit Biologika.
Während beim allergengetriggerten Asthma die Anzahl der Eosinophilen variabel ist und vom Kontakt mit dem jeweiligen Allergen abhängt, bleibt sie beim intrinsischen eosinophilen Asthma – das typischerweise im Erwachsenenalter auftritt – eher konstant erhöht und stellt einen wichtigen therapeutischen Zielparameter dar. Der Phänotyp eosinophiles Asthma kann sowohl mit als auch ohne allergischen Phänotyp auftreten.

Aussagekraft der Anzahl: Etwa die Hälfte aller Patient:innen mit schwerem Asthma leidet an einer eosinophilen Form der Erkrankung. Eine Eosinophilenzahl im Blut von ≥ 300/μl gilt als starker Hinweis auf ein eosinophiles Asthma. Bei Patient:innen, die hochdosierte ICS (oder orale Kortikosteroide) erhalten, kann bereits ein Wert ≥150/μl relevant sein, da Steroide die Eosinophilenzahl senken können und somit ein niedriger Wert trotzdem für einen Typ-2-Phänotyp spricht.
Da die Eosinophilenzahl variieren kann, sind mindestens drei Messungen zu verschiedenen Zeitpunkten empfohlen. Bluteosinophile werden durch verschiedene Faktoren beeinflusst, darunter Alter, Geschlecht, Tageszeit, Rauchgewohnheiten und Allergenexposition. Typischerweise sind die Werte bei Männern, am Morgen, bei Raucher:innen, bei parasitären Infektionen sowie bei allergischen und bestimmten nichtasthmatischen Erkrankungen erhöht, während sie bei manchen Asthma-Phänotypen und unter Kortikosteroidtherapie niedriger ausfallen. Liegt die Eosinophilenzahl im Blut wiederholt über 1.500/μl, sollte differenzialdiagnostisch an eine eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) oder ein hypereosinophiles Syndrom (HES) gedacht und gezielt nach Organbeteiligungen gesucht werden.

Prädiktiver Biomarker: Erhöhte Bluteosinophilenzahlen sind mit schlechter Asthmakontrolle, vermehrten Exazerbationen und einer schlechteren Lungenfunktion verbunden. Bluteosinophile, einzeln oder in Kombination mit FeNO, dienen als Prädiktoren für Exazerbationen und das Ansprechen auf eine Therapie mit Biologika.

Der Einsatz von Biologika

Eine Therapie mit Biologika kommt als Add-on-Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patient:innen mit schwerem eosinophilem Asthma zum Einsatz, insbesondere dann, wenn die Erkrankung trotz hochdosierter ICS und langwirksamer Beta-2-Agonisten (LABA) nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

IL-5-/IL-5Ra-Antikörper: Benralizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der gezielt an den Interleukin-5-Rezeptor-alpha (IL-5Ra) auf der Oberfläche von Eosinophilen bindet, was zu deren Apoptose führt und somit die eosinophile Entzündungsreaktion im Körper deutlich reduziert. Mepolizumab und Reslizumab sind humanisierte, monoklonale Antikörper, die gezielt an zirkulierendes Interleukin-5 (IL-5) binden und damit die Aktivierung und das Überleben von Eosinophilen hemmen. Alle drei Antikörper senken die Zahl der Eosinophilen im Blut, wobei Benralizumab zu einer vollständigen Elimination der Eosinophilen führt. Sowohl randomisierte Studien als auch Real-Life-Studien haben gezeigt, dass diese Therapien die Exazerbationsrate signifikant senken und den Langzeitbedarf an oralen Kortikosteroiden deutlich reduzieren. Siesind bei Patient:innen mit eosinophilem Asthma unabhängig vom Vorliegen eines allergischen Phänotyps wirksam. Bei Patient:innen mit nichtschwerem, früh einsetzendem allergischem Asthma zeigen sie jedoch keinen Effekt auf durch Allergenexposition ausgelöste frühe oder späte Asthmareaktionen oder auf die bronchiale Hyperreagibilität gegenüber Methacholin.
Obwohl Reslizumab als Anti-IL-5-Antikörper bei schwerem eosinophilem Asthma eine gute Wirksamkeit zeigt, hat sich die Therapie in der Praxis kaum etabliert, da die intravenöse Anwendung weniger praktikabel ist als die subkutane Gabe alternativer Biologika wie Mepolizumab oder Benralizumab. Daher wird Reslizumab heute nur selten eingesetzt. Benralizumab ist auch für die Behandlung der EGPA zugelassen. Mepolizumab kann nicht nur bei EGPA, sondern auch bei chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) und beim HES eingesetzt werden.

Anti-IL-4Ra, Anti-TSLP und Anti-IgE: Bei Patient:innen mit eosinophilem/Typ-2-Asthma, insbesondere bei gleichzeitiger CRSwNP, ist eine Therapie mit Dupilumab (Anti-Interleukin-4Ra) indiziert. Eine Therapie mit Tezepelumab (Anti-TSLP, „anti-thymic stromal lymphopoietin“) ist für schweres Asthma unabhängig vom Typ-2-Status zugelassen, wobei die Patient:innen mit höheren Typ-2-Entzündungen mehr davon profitieren. Auch Tezepelumab ist effektiv bei Patient:innen mit komorbider CRSwNP. Omalizumab (Anti-Immunglobulin E) ist eine Option bei schwerem allergischem Asthma mit nachgewiesener, klinisch relevanter Sensibilisierung auf ein ganzjährig auftretendes Allergen.

Regelmäßige Kontrollen: Der Phänotyp der Asthmaerkrankung kann sich im Verlauf verändern, und auch die Wirksamkeit einer Biologikatherapie kann aus unterschiedlichen Gründen nachlassen. Deshalb ist es essenziell, regelmäßig sowohl die relevanten Biomarker als auch das Therapieansprechen und das Risiko für zukünftige Exazerbationen zu überprüfen.

Zusammenfassung

Etwa die Hälfte der Patient:innen mit schwerem Asthma weist einen eosinophilen Phänotyp auf, der überwiegend im Erwachsenenalter beginnt, mit einem schweren Krankheitsverlauf assoziiert ist und heute durch gezielte, effektive Therapieoptionen behandelbar ist.