VOLGA-Studie beim Urothelkarzinom

Und wieder einmal hat es das Urothelkarzinom in die Presidential Session geschafft.

Die VOLGA-Phase-3-Studie hat erstmalig das Konzept der Therapieoptimierung von perioperativem Enfortumab Vedotin (EV) untersucht.

Diese 3-armige Studie (Abb.) hat einerseits die Wirksamkeit der Zugabe eines CTLA-4 Inhibitors (Tremelimumab [T]) in Kombination mit Enfortumab Vedotin (EV) und Durvalumab (D) und andererseits die Deeskalation von EV im adjuvanten Setting untersucht (Enfortumab Vedotin wurde nur neoadjuvant eingesetzt, die adjuvante Behandlung erfolgte mit Durvalumab bzw. Durvalumab plus Tremelimumab). Eingeschlossen wurden 695 Patient:innen mit muskelinvasivem Blasenkarzinom (MIBC) im Stadium cT2–T4aN0/1M0, die für eine Cisplatin-Therapie ungeeignet waren (ca. drei Viertel der Studienpopulation) oder diese abgelehnt hatten. Die dualen primären Endpunkte waren das ereignisfreie Überleben (EFS) unter EV+D bzw. EV+D+T, jeweils im Vergleich zur Kontrollgruppe mit alleiniger Zystektomie. Wichtigster sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Weitere Endpunkte umfassten die pathologische Komplettremission (pCR), Sicherheit, eine ctDNA-Analyse sowie die Lebensqualität.

Unter den Patienten-Charakteristika ist hervorzuheben, dass 9% der Patient:innen einen ECOG-Performance-Status von 2 hatten; 15% hatten eine cN+ Erkrankung und fast 50 % wiesen T3-T4a Tumoren auf.

In der ersten Interimsanalyse zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil im EFS zugunsten von EV+D: Nach 24 Monaten waren 64 % der Patient:innen ereignisfrei, gegenüber 45 % in der Kontrollgruppe (HR 0,51; 95%-KI 0,38–0,67). Dieser Benefit zeigte sich auch im OS mit einer HR von 0,58 (95%-KI 0,40–0,83). Ernüchternd war ein weiterer wesentlicher Endpunkt, die pCR, welche in der lokalen pathologischen Abklärung bei 45% und in der zentralen Begutachtung bei 40% lag.

Auch das Triplet mit dem CTLA-4 Inhibitor verbesserte das EFS gegenüber der Kontrolle: HR 0,61 (95%-KI 0,47–0,80; p=0,0004), mit einer geschätzten 24-Monats-EFS-Rate von 60 % gegenüber 45 %. Ein statistisch signifikanter OS-Vorteil war in dieser Interimsanalyse jedoch nicht nachgewiesen (HR 0,77; 95%-KI 0,54–1,07; p=0,123). Das Hauptproblem dieser Kohorte und eine mögliche Erklärung der schlechteren Ergebnisse war die deutlich erhöhte Toxizität und die damit verbundenen Therapieabbrüche.  Die therapiebezogenen Nebenwirkungen Grad 3 bis 4 lagen  bei 30 %  im D+EV-Arm und bei 42 % in der Tripletten-Kombination.

Einordnung in die Praxis: Die Daten unterstützen D+EV als einen weiteren perioperativen Standard für die untersuchte Population. Erstmals konnte gezeigt werden, dass eine Deeskalation von EV im adjuvanten Setting (Verabreichung nur neoadjuvant) sich nicht negativ auf das EFS sowie OS auswirkt. Eine längere Nachbeobachtung ist für einen endgültige Einordnung in die Therapielandschaft notwendig.

Abb.

Perioperative durvalumab with or without tremelimumab plus neoadjuvant enfortumab vedotin in muscle-invasive bladder cancer: results from the Phase 3 VOLGA trial. Thomas B. Powles, Presidential Symposium 1, Abstr. LBA2