Molekulare Grundlagen der Progression beim Multiplen Myelom

In den letzten 20 Jahren wurden beim Multiplen Myelom (MM) durch die Zulassung einer Vielzahl neuer Medikamente große Fortschritte erzielt, was sich in einer deutlichen Überlebensverlängerung von MM-Patienten widerspiegelt; dennoch handelt es sich auch weiterhin um eine nicht heilbare Erkrankung.

Eine Vielzahl derzeitiger Forschungsansätze beschäftigt sich damit, jene Mechanismen zu identifizieren, die zur Transition von Vorläufererkrankungen (Monoklonale Gammopathie Unklarer Signifikanz [MGUS], Smoldering MM [SMM]) in ein MM führen. Von diesen Untersuchungen hergeleitete Biomarker sollen das erhöhte Risiko für die Entwicklung eines MM anzeigen, und den Nutzen diese Patientengruppe einer frühen therapeutischen Intervention zuzuführen. Potenzielle Biomarker sind dabei sowohl auf stromaler als auch genetischer Ebene zu finden.

Einfluss des Mikroenvironments

Die Seed and Soil-Therorie besagt, dass einzelne bösartige Zellen ein entsprechendes Mikroenvironment benötigen, um letztendlich eine Tumorerkrankung hervorzurufen; neben Fibroblasten umfasst dieses auch das Immunmikroenvironment. Studien haben gezeigt, dass bestimmte Immunzellen, darunter NK-Zellen, regulatorische (Tregs) und γδ-T-Zellen, in jener Phase, in der die Vorläufererkrankung in ein aktives MM übergeht, expandiert sind. Ein Anstieg der Angiogenese ist ein weiterer, in die MM-Transition involvierter Faktor. Seit Kürzerem sind weiterhin zelluläre Strukturen, sogenannte Exosome, bekannt, in denen miRNAs und Proteine transportiert werden, die ebenfalls am Fortschreiten der Erkrankung beteiligt sind.

Genetische Faktoren

Eine Studie der Gruppe um Nicola Bolli beschäftigte sich mit der Erforschung jenes Zeitpunkts, an dem der erste Klon einer Myelomzelle auftritt; aus der Studie ging hervor, dass dieser Zeitpunkt sehr früh, also bereits in der zweiten oder dritten Lebensdekade, erreicht wird. Welche Faktoren beeinflussen, ob MGUS und SMM zu einem aktiven MM progrediert? Während die Deaminase AID (activation induced cytidine deaminase) mit der initialen Bildung des malignen Klons assoziiert ist, nimmt deren Bildung im weiteren Verlauf ab; im Gegensatz dazu nimmt die Bildung der DNA Deaminasen-Familie APOBEC zu. In Hinblick auf genetische Ereignisse zeigte sich, dass progrediente Vorläufererkrankungen nicht allein durch Translokationen, also primären Ereignissen, die sowohl bei Patienten mit MGUS, SMM als auch MM auftreten, erklärbar sind. Vielmehr zeichnet sich die Progression neben der APOBEC-Signatur durch ein verstärktes Auftreten von Hotspot-Mutationen, Deletionen und komplexen Rearrangements aus.

Progression aus klinischer Sicht

Die Frage nach der Inzidenz von MGUS bzw. SMM in der Allgemeinbevölkerung wurde in einer bemerkenswerten isländischen epidemiologischen Studie iStopMM (Iceland Screens, Treats, or Prevents Multiple Myeloma) untersucht: mehr als 50 % der isländischen Zielpopulation nahmen an der Studie teil (ca. 75.000 Personen); aus den Daten geht hervor, dass etwa 2-6 % der Personen mit Vorläufererkrankung identifiziert wurden. Aus diesen Studiendaten dürften in Zukunft wichtige Erkenntnisse hervorgehen: zum einen über Biomarker, mit denen man Menschen mit Vorläufererkrankungen erkennen, aber auch nach ihrem Progressionsrisiko stratifizieren kann. Letzteres ist vor allem für die Entscheidung, ob eine frühe Intervention angezeigt ist, um den Ausbruch eines MM zu verhindern bzw. bei welchen Patienten eine solche aufgrund eines niedrigen Risikos und der erwartbaren Toxizität und den Kosten der Therapie darauf verzichtet werden kann.

Take Home Message von Priv.-Doz. Podar:

Die Sitzung zeigte, dass sowohl auf basiswissenschaftlicher als auch klinischer Ebene tolle Forschung betrieben wird – nun gilt es, diese beiden Fronten zu verbinden – etwa mit der Frage, welche Screenings sinnvoll und machbar wären, welche frühen Interventionen wirksam sind oder inwiefern Erkenntnisse aus der Basiswissenschaft in neue Therapiekonzepte (z.B. die Inhibition von APOBEC) translatiert werden können.

Es ist empfehlenswert, das interessante Symposium in voller Länge auf der ASH-Plattform zu streamen.

Scientific Session:“Molecular Basis of Disease Progression in Plasma Cell Precursor Diseases“, 63rd ASH Annual Meeting, 12.12.2021; 4:30 p.m.-5:15 p.m.