Add-on-Studien für Hochrisiko-MDS

Kombinationstherapien mit unterschiedlichen Partnern für das Backbone der hypomethylierenden Substanzen werden trotz aller bisherigen Fehlschläge intensiv weiter verfolgt. Drei 1^st-Line-Studien seien hier exemplarisch genannt:

Venetoclax (Target bcl-2) wird in Kombination mit Standard-Azacytidin in einer Phase-1b-Studie bei Hochrisiko-MDS geprüft. Mittlerweile sind 78 Patienten auswertbar, Grad ≥3 AEs, die bei 96% verzeichnet wurden, waren meist hämatotoxischer Natur. Die Gesamtansprechrate betrug 79%, (CR und mCr jeweils 39,7%), die Schätzungen für das Ein- bzw. Zweijahres-Überleben betrugen 76,8% bzw. 59,6%.

Sabatolimab (MBG 453, ein Anti-TIM-3 Checkpoint-Inhibitor) wird aktuell in Phase 3 weiterentwickelt. Das am ASH präsentierte Update der Phase-1b-Studie für myeloische Neoplasien zeigte für Hochrisiko-MDS (n=41) folgende Effizienzdaten: ORR 64,1% (CR 23,1%, mCR 28,2%). Die Zeit bis zum Ansprechen war mit median 2 Monaten verkürzt, das 12-Monats-PFS wird mit 51,9% geschätzt. Immunmediierte Nebenwirkungen waren selten (keine Grad 4, Grad 3: 5%).

Pevonedistat ist eine neue zielgerichtete Substanz, die in den proteasomalen Abbau spezifischer Proteine eingreift. Am ASH wurde aus einer randomisierten Phase-2-Studie ein Update der Subgruppe der Hochrisiko-MDS-Patienten (n=67) präsentiert: der primäre Endpunkt EFS wurde erreicht: median 20,2 vs 14,8 Monate für die Kombination vs. der Azacytidin-Monotherapie (p=0,045). Das Mediane OS war nicht signifikant verlängert (23,9 vs 19,1 Monate – die Studie war hierfür aber nicht gepowert), die CR-Rate war ebenfalls höher: 52% vs 27%. Der Effekt war besonders stark bei IPSS-R high/very-high Patienten. Bemerkenswert ist, dass die Kombination ein vergleichbares Sicherheitsprofil wie die Aza-Monotherapie aufwies und die Myelosuppression nicht verstärkte.

Bedeutung für die Praxis
Während für nicht transplantationsgeeignete MDS-Patienten die Azacytidin-Monotherapie weiterhin einziger Standard außerhalb von Studien bleibt, zeigen laufende Studien mögliche neue Kombinationspartner mit dem Potenzial zur Verbesserung der bisherigen Ergebnisse auf: Neue und möglicherweise breitere Ansatzpunkte können für die heterogenen MDS-Patienten von Vorteil sein. Zumindest Pevonedistat, möglicherweise auch Sabatolimab, weisen geringe zusätzliche Toxizität auf, was für die multimorbiden älteren MDS-Patienten ein Vorteil sein und eventuell auf mögliche zukünftige Tripeltherapien weisen kann. In allen Fällen gilt es jedenfalls, die laufenden Phase-3-Studien abzuwarten.

Safety, Efficacy, and Patient-Reported Outcomes of Venetoclax in Combination with Azacitidine for the Treatment of Patients with Higher-Risk Myelodysplastic Syndrome: A Phase 1b Study. Jacqueline S. Garcia et al., ASH2020, Abstract 656

Efficacy and Safety of Sabatolimab (MBG453) in Combination with Hypomethylating Agents (HMAs) in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) and High-Risk Myelodysplastic Syndrome (HR-MDS): Updated Results from a Phase 1b Study. Andrew M. Brunner et al., ASH 2020, Abstract 657

Efficacy and Safety of Pevonedistat Plus Azacitidine Vs Azacitidine Alone in Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS) from Study P-2001 (NCT02610777). Mikkael A. Sekeres et al., ASH 2020, Abstract 653