SEQUOIA: Fazirsiran bei alpha-1-Antitrypsin-Mangel-bedingtem Leberschaden

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (A1AD) ist eine hereditäre Stoffwechselerkrankung, die im Falle einer homozygoten Z-Genmutation (PiZZ) zur fortschreitenden Leberschädigung und Fibrose führen kann. Eine Therapie der A1AD-bedingten Lebererkrankung ist bislang nicht bekannt. Fazirsiran, ist ein RNA-interferierendes Therapeutikum, dass die Bildung des mutierten Z-A1AT auf messenger-RNA-Ebene in der Leber blockiert.

Studie: In dieser nun auch placebo-kontrollierten Phase-II-Studie erhielten 40 erwachsene Patient:innen mit A1AD-bedingter Lebererkrankung drei verschiedene Dosierungen von Fazirsiran oder Placebo. Jene Patient:innen, die in der Baselin- Leberbiopsie erhöhte Fibrose (n=25) zeigten, wurden nach 48 Wochen ein weiters Mal biopsiert und A1AT-Akkumulation, Inflammation und Fibrose im Verlauf bestimmt.

Ergebnis: Der primäre Endpunkt, die Reduktion des Serum Z-A1AT Spiegels, wurde dosisabhängig in 74% bis 94% in allen Behandlungsgruppen erreicht. In den Verlaufsleberbiospien war Z-A1AT in den Behandlungsarmen dosisabhängig bis zu durchschnittlich 94% reduziert, während im Placeboarm die Z-AAT-Konzentration um 26% zunahm. Die Inflammation verbesserte sich bei 42% und die Fibrose bei 50% der behandelten Patient:innen und war dem Placeboarm (Inflammation 0%, Fibrose 38%) überlegen. Es traten keine wesentlichen, insbesondere keine pulmonalen Nebenwirkungen, auf.

Fazit: Fazirsiran reduziert pathologisches Z-AAT deutlich und verbessert die Inflammation und Fibrose in der Leber bei einem großen Teil der Patient:innen. Basierend auf diesen Ergebnissen sind weitere Phase-III-Studien bereits in Planung. Aufgrund der fehlenden Behandlungsmöglichkeiten von A1AD-bedingten Lebererkrankungen ist damit zu rechnen, dass diese neuartige Therapie zukünftig eine Rolle für ausgewählte Patient:innen spielen könnte.