Neue Hoffnung für Pa­tienten mit Hoch­risiko AML

„Eat me“ – ich bin eine AML-Zelle

Die Behandlung von Patienten mit ungünstigen genetischen Veränderungen stellt eine große Herausforderung dar. Neben der vielversprechenden Kombination von Azacitidin (AZA) und Venetoclax (VEN) werden weitere Compounds erforscht. Magrolimab, ein CD47-Antikörper und APR-246 wurden jeweils mit Azacitidin kombiniert, um eine synergistische Wirkung zu erzielen.

CD47 induziert ein „Dont eat me“-Signal an der Oberfläche von AML-Zellen; Magrolimab, ein CD47-Immun-Checkpoint-Inhibitor blockiert erfolgreich CD47. AZA als hypomethylierende Substanz sendet ein „Eat me“-Signal aus und soll so die Wirkung verstärken.

Magrolimab + AZA
N. Daver berichtete über 29 Hochrisikopatienten einer Phase-1-Studie mit dieser Kombination. Der Fokus lag auf älteren unfitten AML-Patienten, viele hatten eine TP53-Mutation. Magrolimab + AZA war gut verträglich, es kam zu keiner Häufung immunmediierter Nebenwirkungen. Die Gesamtansprechrate l(ORR) lag bei 64% (56% CR und CRi), in der Gruppe der TP53-mutierten AML bei 75%. Eine Erweiterungsstudie bei diesen Höchstrisikopatienten sowie eine Forcierung einer raschen Zulassung ist geplant.

APR-246 + AZA
MDS und AML mit TP53-Mutationen machen ca. 10% aller Patienten mit De-novo-Erkrankung, aber 20-40% aller therapieassoziierten Erkrankungen aus, häufig liegt ein komplexer Karyotyp (50%) vor – die Prognose ist inferior.

APR-246 wirkt durch eine Rekonformation des TP53-Gens und hat bereits eine beschleunigte Zulassung durch die FDA erhalten. Eine synergistische Wirkung von APR-246 und AZA wurde durch In-vivo-Daten untermauert. In der GFM Phase-II-Studie wurden insgesamt 52 Hochrisikopatienten inkludiert: HR- oder VHR-MDS (n=34) und AML (n=18). Die Therapie mit APR-246 wurde von d1-4 , AZA von d4-10 verabreicht; eine allogene Transplantation wurde nach 3-6 Zyklen angestrebt, eine Fortsetzung der Therapie nach AlloTX war möglich. Relevante Nebenwirkungen waren febrile Neutropenie und reversible neurologische Symptome. Die ORR lag bei 58% (CR+CRi 37%), das mediane Gesamtüberleben in dieser ungünstigen Population bei 12 Monaten. Eine internationale randomisierte Studie bei Patienten mit HR-MDS rekrutiert.

Fazit: Die Kombination des „Backbone“ AZA mit neuen Substanzen (Venetoclax, Magrolimab, APR-246) erhöht die Heilungschancen für Patienten mit Hochrisiko-AML.

THE FIRST-IN-CLASS ANTI-CD47 ANTIBODY MAGROLIMAB COMBINED WITH AZACITIDINE IS WELL-TOLERATED AND EFFECTIVE IN AML PATIENTS: PHASE 1B RESULTS. Naval Daver et al., EHA25 virtual, Abstr. #S144