HCC: Immuntherapie zwischen Downstaging, Kombination und Systemtherapie

Im frühen hepatozellulären Karzinom (HCC) stehen Ablation, Resektion und Transplantation als potenziell kurative Optionen zur Verfügung. Nach Resektion oder Ablation bleibt das Rezidivrisiko jedoch hoch. Frühere adjuvante Konzepte, etwa mit Sorafenib, konnten keinen relevanten Benefit zeigen. Auch aktuelle Phase-III-Daten zur adjuvanten Immuntherapie fielen enttäuschend aus: Weder Atezolizumab/Bevacizumab noch Pembrolizumab konnten einen anhaltenden Vorteil belegen. Entsprechend empfehlen Leitlinien derzeit keine adjuvante Therapie, auch nicht bei Hochrisikokonstellationen. Wichtig bleibt eine engmaschige Nachsorge, insbesondere in den ersten zwei Jahren.

Vielversprechender erscheint das neoadjuvante beziehungsweise perioperative Konzept. Die Rationale ist immunologisch plausibel: Solange Tumorantigene noch vorhanden sind, könnte die Immuntherapie eine stärkere antitumorale Immunantwort induzieren. Kleine Phase-I/II-Studien zeigten nach wenigen Zyklen neoadjuvanter Immuntherapie teils ausgeprägte pathologische Remissionen. Das Ausmaß des pathologischen Ansprechens korrelierte dabei mit einem besseren rezidivfreien Überleben. Die CARES-Studie lieferte nun einen Proof of Concept für eine perioperative Strategie mit Immuntherapie plus Tyrosinkinase-Inhibition. Allerdings stammen die Daten aus einer chinesischen Population mit hohem Anteil an Hepatitis-B-assoziiertem HCC und teilweise fortgeschrittenen Tumorstadien, sodass eine Bestätigung in westlichen Populationen notwendig ist.

Ein besonders relevantes Feld ist das Downstaging beziehungsweise Downsizing mit Immuntherapie. Patient:innen, die initial nicht resektabel oder nicht transplantabel sind, können bei gutem Ansprechen erneut im Tumorboard diskutiert werden. Studien mit Atezolizumab/Bevacizumab sowie transplantationsorientierte Konzepte zeigen, dass ausgewählte Patient:innen nach gutem Ansprechen einer chirurgischen Intervention oder sogar Transplantation zugeführt werden können. Diese Entwicklung unterstreicht die Bedeutung einer regelmäßigen interdisziplinären Reevaluation unter laufender Systemtherapie.

Beim intermediären HCC wird seit Jahren versucht, die transarterielle Chemoembolisation (TACE) durch Kombination mit Systemtherapie zu verbessern. Die Kombination aus lokoregionärer Therapie und Immuncheckpoint-Inhibition ist biologisch plausibel, da Tumordestruktion Antigene freisetzen und eine Immunantwort verstärken kann. Mehrere Phase-III-Studien zeigten Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens, ein klarer Gesamtüberlebensvorteil wurde bisher jedoch nicht konsistent belegt. Besonders aufmerksam werden daher die längerfristigen Daten der EMERALD-Studie erwartet, da sie erstmals auf einen möglichen Gesamtüberlebensvorteil hoffen lassen könnten.

Im fortgeschrittenen HCC ist Immuntherapie heute Therapie der Wahl, sofern keine Kontraindikationen bestehen. Zugelassene Kombinationen umfassen unter anderem Atezolizumab/Bevacizumab, Durvalumab/Tremelimumab sowie Nivolumab/Ipilimumab. Der Versuch, diese Regime durch zusätzliche Substanzen weiter zu verbessern, war bislang nicht erfolgreich. Eine Phase-III-Studie zur Tripelkombination mit Tiragolumab zusätzlich zu Atezolizumab/Bevacizumab blieb negativ. Auch in der Zweitlinie nach Atezolizumab/Bevacizumab konnte die Fortführung der Immuntherapie in Kombination mit einem TKI gegenüber dem Wechsel auf TKI allein keinen Überlebensvorteil zeigen.

Fazit
Für die Praxis ergibt sich daraus ein differenziertes Bild. Im frühen HCC bleibt adjuvante Therapie derzeit nicht empfohlen. Neoadjuvante und perioperative Konzepte sind vielversprechend, aber noch nicht etabliert. Bei gutem Ansprechen im fortgeschrittenen Stadium sollte immer an eine mögliche chirurgische Konversion oder Transplantation gedacht werden. Im intermediären Stadium könnten Kombinationen aus TACE und Immuntherapie künftig an Bedeutung gewinnen, sofern ein Gesamtüberlebensvorteil bestätigt wird. Im fortgeschrittenen Stadium werden die aktuell verfügbaren Immuntherapiekombinationen voraussichtlich noch für einige Zeit den therapeutischen Standard prägen.