Brustkrebs – St. Gallen 2019 in Wien − Die wichtigsten Highlights im Abstimmungsverhalten

Angelehnt an die Live-Berichterstattung „Science News von St. Gallen in Wien“ (Univ.-Prof. Dr. Günther Steger, abcsg.org, medroom.at)1 zu einem der wichtigsten Brustkrebs-Treffen findet sich an dieser Stelle eine Zusammenfassung des Abstimmungsverhaltens der Panelisten zu ausgewählten – und bei weitem nicht zu allen – Themen. Für zum Teil sehr komplexe Fragestellungen muss auf die entsprechende Literatur verwiesen werden. St. Gallen in Wien war einmal mehr ein interessantes Ereignis. Es gibt viele neue Fragen, einige davon wurden beantwortet: exemplarisch etwa die Adap­tion von TDM1 in der adjuvanten Situation im Fall einer post-neoadjuvant verbleibenden residuellen Tumorlast. Nicht ganz klar ist nach wie vor die Rolle der Platine beim triplenegativen Mammakarzinom. Genetische Assays waren ebenfalls ein Thema. Es wird immer spannender, das Feld zunehmend spezieller und es braucht vielfältige Diskussionen, wie sie beispielsweise auch am Post-St.-Gallen-Meeting in Wien stattfanden.

Triple-negatives Mammakarzinom

Charakterisierung tumorinfiltrierender Lymphozyten: Zwei Fragestellungen haben sich aus den letzten Daten zur Immuntherapie des triple-negativen Mammakarzinoms (TNBC) ergeben, nämlich, ob tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL) beim frühen Mammakarzinom routinemäßig charakterisiert werden sollen: Die Antwort war mehrheitlich „ja“ (66 %), ein Drittel der Panelisten meinte „nein“. Die Maßnahme wurde zwar als einfach durchführbar dargestellt, allerdings lassen sich daraus noch keine therapeutischen Konsequenzen ableiten, sodass man routinemäßige Befunde auch noch abwarten kann. Die Aussage, dass TIL charakterisiert werden sollten, weil Tumoren mit hoher Lymphozyteninfiltration keine Chemotherapie benötigen würden, wurde mit knapp 90 % verneint – die Annahme ist auch wirklich nicht zutreffend.

Routinemäßige PD-L1-Messung: In der Palliation steht mit Atezolizumab (in Kombination mit nab-Paclitaxel) nunmehr eine effektive Immuntherapie für das fortgeschrittene triplenegative Mammakarzinom zur Verfügung. Daraus ergibt sich die Frage, ob die PD-L1-Expression routinemäßig erfasst werden soll: Gilt das für die tumorale PD-L1-Expression? 80 % der Panelisten meinten „nein“; 20 % „ja“. Soll PD-L1 an den Immunzellen routinemäßig erfasst werden? 92 % „ja“. Die für Atezolizumab relevante Messung erfolgt an den Immunzellen, die, wenn sie PD-L1-positiv sind, ein Ansprechen vorhersagen können. Das wurde im Abstimmungsverhalten korrekterweise berücksichtigt. Nachdem triplenegative Mammakarzinome mit schlechter Prognose einhergehen und viele Patientinnen rezidivieren bzw. metastasieren, sollte diese Maßnahme auch entsprechend rasch umgesetzt werden.

Multigensignaturen

Entscheidungen bei ER⁺/HER2^–: Gen-Assays unterschiedlicher Provenienz sind ein großes Gebiet, z. T. bereits schon am Markt, wurden im Rahmen des Kongresses aber nicht übermäßig beworben. So werden sie in Österreich von den Versicherungen in der Routinediagnostik derzeit nicht übernommen. Der Zweck der Assays besteht in erster Linie darin, Niedrigrisikopatienten eine Chemotherapie zu ersparen bzw. Hochrisikopatienten eine Chemotherapie anzubieten. Eine nachvollziehbare Abstimmungsmehrheit hat sich jeweils nur am äußeren Rand des Spektrums ergeben. Eine Frage etwa war, ob Gensignaturen bei T1,T2/N0-Tumoren ein valides Instrument zur Empfehlung einer Chemotherapie sind: „Ja“ sagen knapp 94 % der Panelisten, d. h. die Hochrisikosituation zur Indikation einer Chemotherapie scheint verlässlich. Das Abstimmungsverhalten war aber insgesamt durchaus heterogen, auch wenn bereits Detailergebnisse entsprechender Studien wie TailorX oder ResponderX vorliegen. Insgesamt, so zeigt sich, ist noch kein einheitlicher Standard definiert, wann ein Gen-Assay eingesetzt werden soll bzw. welche Schlüsse daraus zu ziehen sind.

Endokrine Therapie

Der ideale Cutoff: Praxisnäher, weil seit Jahrzehnten üblich, sind Fragen zur endokrinen Therapie, etwa zum Hormonrezeptorstatus als Indikator für eine endokrine Therapie, zum idealen Cutoff, was gilt als ER-positiv? Der ideale Cutoff liegt bei ER > 1 %, das reicht schon, sagt ein Drittel der Panelisten, bei ER ≥ 10 %, so wie es in Europa üblicherweise gehandhabt wird, das bejaht etwas mehr als ein Drittel der Panelisten. Ein Viertel meint, die Antwort darauf wäre nicht eindeutig.

Selektionskriterien in der Prämenopause

LHRH-Agonisten: Welche klinisch-pathologischen Kriterien sprechen für eine ovarielle Funktionsunterdrückung (OFS) mit LHRH-Agonisten. Studien wie SOFT und TEXT haben ja gute Ergebnisse gebracht und das Rezidivrisiko gegenüber alleiniger endokriner Therapie verringern können, direkte Vergleiche zur Chemotherapie gibt es nicht. Eine Frage war, ob bei Risikopatientinnen, die für Chemotherapie vorgesehen sind, eine ovarielle Funktionsunterdrückung indiziert ist? 68 % sagen „ja“. Unter einer Reihe von Kriterien wurde „jugendliches Alter ≤ 35 Jahre“ von über 80 % der Panelisten als isolierter Indikator für eine OFS bejaht, zusätzlich auch das Kriterium „4 oder mehr befallene Lymphknoten“. Zusammengefasst sind also Chemotherapieindikation, jugendliches Alter und ausgeprägter Lymphknotenbefall alleinstehende Kriterien für den Einsatz von LHRH-Agonisten mit endokriner Therapie (Tamoxifen oder Aromatasehemmer). 60 % meinen, Multigen-Assays können zusätzliche Informationen liefern, allerdings wurden diese dafür gar nicht entwickelt. 50 % sagen, dass der HER2-Status nicht ausschlaggebend sein soll (30 % meinen doch). Als optimale Dauer der OFS wurden von 55 % der Panelisten 5 Jahre genannt (2–3 Jahre befürworten knapp 25 %).

Aromatasehemmer ja/nein, upfront? Sollen Aromatasehemmer zu irgendeinem Zeitpunkt in die endokrine Therapieplanung inkludiert werden? „Ja“ sagen 95 %. Gibt es zusätzliche Kriterien für die Einbeziehung von Aromatasehemmern? 83 % bejahen ein hohes Grading (G3) oder einen hohen Proliferationsindex (Ki-67), geringer fiel das Votum für den HER2-Status aus. Und dann die große Frage: Wenn Aromatasehemmer, soll dieser bei allen Patienten upfront verabreicht werden? Knapp 40 % meinen „ja“, knapp 60 % „nein“; oder aber upfront bei Patienten mit höherem Risiko, gemessen am Tumorstadium (v. a. bei mehr als 3 oder 4 befallenen Lymphknoten)? In dieser Situation sagen dann knapp 94 % „ja“. Insgesamt spiegelt sich also ein risikoadaptiertes Vorgehen, das zwar nicht immer durch Daten unterfüttert ist, aber durchaus der Intention von St. Gallen entspricht, nämlich datenfreie Räume durch Interpolation, Empfehlungen und tägliche klinische Praxis der Experten zu reflektieren. Wenn es für alles eine klinische Studie mit signifikanten Ergebnissen gäbe, müsste man auch relativ wenig diskutieren.

Post 5 Jahre Tamoxifen: Wie geht es nach 5 Jahren Tamoxifen weiter? Im Stadium 1 votieren 54 % für einen Therapiestopp, 37 % befürworten eine Verlängerung von Tamoxifen auf 10 Jahre. Wenn man alles zusammenfasst: Je höher das Risiko, umso eher wird – nachvollziehbarerweise – eine Verlängerung auf 10 Jahre empfohlen; je geringer das Risiko, desto eher die Bereitschaft, die Therapie nach 5 Jahren zu beenden. Wie sieht es bei Patienten aus, die bereits 10 Jahre Therapie hatten, aber ein sehr hohes Risiko aufweisen (z. B. mehr als 10 positive Lymphknoten), soll dann die Therapie über 10 Jahre hinaus verlängert werden? 60 % meinen, das müsste man von Fall zu Fall entscheiden; „ja“ sagen knapp 15 %, „nein“ knapp 23 %. Interessant, dass diese sehr lange Therapiedauer doch von etlichen Panelisten in Erwägung gezogen wird, vielleicht auch als Ausdruck dessen, dass die Vorhersage eines Spätrezidivs derzeit nicht valide gemacht werden kann und Daten der Langzeitbeobachtung noch nicht reif genug sind.

Chemotherapie beim lobulären Karzinom

Ab welchem „Treshold“, welcher Schwelle wird beim lobulären Mamm
akarzinom mit einer genomischen Niedrigrisikosignatur eine adjuvante Chemotherapie verabreicht? Bei 2–3 positiven Lymphknoten, sagen knapp 20 %; ab 4 positiven Lymphknoten empfehlen knapp 61 % eine Chemotherapie. In der Postmenopause entscheiden sich bei einem hohen Rezidivscore (TailorX) knapp 40 % routinemäßig für den Einsatz von Chemotherapie; knapp 60 % selektiv je nach zusätzlichen histopathologischen Charakteristika und Patientenpräferenz. Bei Patienten > 50 Jahre mit 1–2 positiven Lymphknoten entscheiden sich auf Basis der deutschen PlanB-Studie (Oncotype DX) knapp 80 % gegen eine adjuvante Chemotherapie, wenn der Rezidivscore niedrig ist. MammaPrint® beispielsweise, basierend auf der MINDACT-Studie, wird ebenfalls für Entscheidungen pro/kontra Chemotherapie herangezogen. Insgesamt muss man aber feststellen, dass die verschiedenen Scores in der Prä- und Postmenopause, mit/ohne Lymphknotenbefall, gesondert jeder für sich zu betrachten sind. Klar ist, Multigen-Assays werden bereits verwendet, sind aber noch nicht in der Routine angekommen.

Neoadjuvante endokrine Therapie

Das Thema neoadjuvante endokrine Therapie ist überhaupt erstmals zur Abstimmung gelangt. So befürworten rund 80 % der Panelisten eine neoadjuvante endokrine Therapie als bevorzugte Option (gegenüber neoadjuvanter Chemotherapie) bei postmenopausalen Patientinnen mit Luminal-A-Tumoren. Im Anschluss dann die Frage: Wie lange soll die Therapie dauern? Ein Drittel befürwortet 6 Monate Minimum. Knapp die Hälfte meint: bis zur optimalen Tumorreduktion, unabhängig davon, wie lange es dafür braucht. Keine fixe Vorgabe, zumindest aber 6 Monate, das wäre meine Zusammenfassung hierzu. Aus eigener Erfahrung wissen wir, dass eher 8 Monate als Minimum zu betrachten sind.
Luminal positive Tumoren, nodal negativ, was wäre das bevorzugte Chemotherapie-Regime in dieser Situation? Rund 30 % empfehlen die Kombination aus Anthrazyklinen, Alkylantien (im Sinne von Cyclophosphamid) und Taxanen (TCA); 54 % die Kombination aus Alkylantien und Taxanen (TC). D. h. klassische Chemotherapieschemata haben in dieser Indikation weiterhin Gültigkeit.

Chemotherapie bei TNBC

Beim triplenegativen Mammakarzinom, Stadium 1, sollte das bevorzugte Chemotherapie-Regime welches sein? Knapp 80 % sagen: eine Kombination aus Anthrazy­klinen, Alkylantien (im Sinne von Doxorubicin) und Taxanen (TCA). Bei ganz kleinen Tumoren (pT1a) befürworten das immer noch 30 %. Bei höheren Stadien ist das Ergebnis überhaupt eindeutig. Sollte zusätzlich zu TCA-basierten Regimen ein Platin empfohlen werden? Knapp 35 % „ja“, 53 % „nein“. Die Abstimmung wurde v. a. aus deutscher Sicht heftig diskutiert. Nadja Harbeck und Sybille Loibl haben entsprechende GBG-Studien mit hohen pCR-Raten angeführt, und letztlich wurde ein Re-Voting verlangt, eine neue Abstimmung – und diese neue Abstimmung ist quasi ident ausgefallen mit der vor der Diskussion. D. h. Platine werden beim triplenegativen Mammakarzinom noch immer nicht als allgemeingültiger Standard empfohlen. Wie aber verhält es sich bei anderen Subgruppen, bei BRCA-mutierten Patienten? Hier empfehlen 67 % den Einsatz von Platinen. Abschließend noch zur Chemotherapie bei ganz kleinen Tumoren, pT1aN0. Soll eine Chemotherapie in dieser Situation verabreicht werden? 65 % sagen „sometimes“; 34% sagen „never“; „always“ sagen 0 %.

HER2⁺-Mammakarzinom

Zuletzt das Kapitel HER2⁺-Mammakarzinom, das aufgrund interessanter (neo)adjuvanter Daten der letzten 2 Jahre mit großer Spannung erwartet wurde.

Neoadjuvant, kleiner Tumor (N0): Mit der Vorbemerkung, dass das Management von HER2⁺-Mammakarzinomen Chemotherapie und Trastuzumab beinhaltet und Tumoren im Stadium 1 inkludiert, wurde gefragt: Braucht eine große Mehrheit der Patienten mit pT1a-Erkrankung, nodal negativ, eine Anti-HER2-Therapie? Als Hintergrund: Es gibt ja durchaus Kohortenstudien zu diesem Thema, die zeigen, dass Trastuzumab ajduvant auch bei kleineren Tumoren – zwar von einem niedrigeren Schwellenwert ausgehend, aber in der Relation genauso – zur Wirkung kommt. Immerhin 42 % der Panelisten haben die Frage bejaht.

Welche Chemotherapie, ab wann HER2-Doppelmodulation? Im Stadium 1, welches Regime soll man verwenden? Hier sprechen sich knapp 74 % für ein anthrazyklinfreies Regime mit Taxan + Trastuzumab (TH) aus (12 % für ein anthrazyklinhältiges Regime, AC  TH). In den höheren Stadien 2 und 3, nodal positiv, empfehlen 75 % Anthrazykline AC (EC)  Taxan + Trastuzumab und Pertuzumab, d. h. die HER2-Doppelmodulation hat sich im neoadjuvanten Setting in höheren Stadien durchgesetzt und ist als Goldstandard zu sehen. Das gilt in einem geringeren Ausmaß (für etwa ein Drittel der Panelisten) auch bei kleineren Tumoren im Stadium 1, in verschiedenen Konstellationen (HR⁺/HR^–), wenngleich die Einschätzungen hierzu noch heterogen sind.

Trastuzumab-Therapiedauer: Wie steht es um die Therapiedauer von Trastuzumab? Für 90 % der Panelisten sind 12 Monate Standard, d. h. die neuen, z. T. hinterfragenswerten Daten der Therapieverkürzung haben sich nicht durchgesetzt. 8 % meinen, im Stadium 1 wären 6 Monate Therapiedauer ausreichend.

HER2⁺/HR⁺, adjuvantes Neratinib: Wie wird adjuvantes Neratinib nach 1-jähriger Trastuzumab-Therapie eingeschätzt? Die Substanz ist mittlerweile registriert, reduziert das Rückfallrisiko um etwa 50 % – allerdings ausschließlich in der Hormonrezeptor-positiven Population – und wird bereits von knapp der Hälfte der Panelisten bei HER2⁺– und HR⁺-Erkrankung (insbesondere bei stärkerem Lymphknotenbefall) empfohlen (die Einschränkung auf HR⁺-Tumoren entspricht der EMA-Zulassung). Gastrointestinale Toxizitäten, die in den ersten Wochen bis Monaten auftreten können, sind mit Loperamid gut zu managen.

TNBC/HER2⁺, neoadjuvante Therapie Goldstandard: Interessant ist auch eine Fragestellung zur neoadjuvanten Therapie beim triplenegativen, HER2⁺-Mammakarzinom in den Stadien 2 und 3: Ist die neoadjuvante Therapie die bevorzugte initiale Therapie, damit Goldstandard? 98 % sagen „ja“. Dieses Votum war prozentuell das höchste zu einer der mehr als 200 Fragen, die zur Abstimmung standen.

Residueller Tumor nach neoadjuvanter Therapie: Was tun, wenn mit neoadjuvanter Chemotherapie (AC  T) beim triplenegativen Mammakarzinom keine pathologische Komplettremission erreicht wurde (residuelle Erkrankung in Axilla oder Brust)? Über 80 % sprechen sich für eine weitere Therapie mit Capecitabin aus. Die gleiche Frage wurde auch beim HER2+-Mammakarzinom gestellt und auf Basis der aktuell publizierten ­KATHERINE-Studie mit T-DM1 beantwortet. T-DM1 wird von über 90 % als bevorzugte Therapie bei Nichterreichen einer pathologischen Komplettremission empfohlen, d. h. die Daten aus KATHERINE waren offenbar sehr überzeugend. T-DM-1 ist in dieser Indikation der neue Goldstandard, das gilt sowohl für größere als auch kleinere residuelle Tumoren („near complete remission“).

Management der pCR: Wenn bei lymphknotenpositiver Erkrankung in der neoadjuvanten Situation mit Chemotherapie und HER2-Doppelmodulation (Trastuzumab, Pertuzumab) eine pathologische Komplettremission erreicht wurde, wie soll man adjuvant weiter verfahren? 48 % sprechen sich für das Beibehalten der HER2-Doppelmodulation aus, 38 % würden mit Trastuzumab alleine weitermachen. Hormonrezeptornegativität wurde ebenfalls als Kriterium für die Doppelmodulation genannt. Man kann an dieser Stelle abschließend festhalten, dass ESMO-Guidelines auch zu diesem Thema in Planung sind. Die Empfehlung wird sein, dass die Therapieentscheidung, wer zusätzlich Pertuzumab bekommt, bereits bei der Diagnose fallen und unabhängig vom Erreichen einer pCR diese Therapie dann weitergeführt werden soll.