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Bispezifische Antikörper

Elranatamab

Elranatamab iist ein humanisierter bispezifischer monoklonaler IgG2a-Antikörper, der sich zum einen gegen das B-Cell-Maturation-Antigen (BCMA) mit überwiegender Expression auf Myelomzellen und zum anderen gegen CD3 an der Oberfläche der T-Zellen richtet. Erste Ergebnisse einer Phase-I-Studie bei 30 Patienten dokumentieren dosisabhängig eine beeindruckende ORR von 75 %. Die Patienten hatten im Median 8 Vortherapien, 97 % waren bereits Anti-CD38-Antikörper exponiert, 23 % erhielten bereits eine Vorbehandlung mit einem Anti-BCMA-gerichteten Antikörper-Toxinkonjugat oder eine Anti-BCMA-CAR-T-Zelltherapie. Drei von vier Patienten mit Anti-BCMA-gerichteter Vortherapie erzielten Response mit zwei VGPRs und einer sCR. Die häufigsten Nebenwirkungen umfassten Lymphopenien Grad 1–4, Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) Grad 1 mit 73 %, Thrombozytopenien Grad 1–4 und Neutropenien Grad 1–4. Allerdings kam es zu keinen Therapieabbrüchen oder Verzögerungen aufgrund des Nebenwirkungsspektrums.1

Teclistamab

Teclistamab ist ein bispezifischer IgG4-Antikörper, der ebenfalls gegen BCMA und CD3 gerichtet ist. Präsentiert wurden erste Analysen einer Phase-I-Studie, die eine zweiwöchentliche intravenöse mit einer wöchentlichen subkutanen Applikation in verschiedenen Dosierungen verglich. An relevanten Nebenwirkungen wurden CRS Grad 1 und 2 mit 70 % sowie Neutropenien Grad 1 und 2 mit 60 %, Grad 3 und 4 mit 40 % beobachtet. Die eingeschlossenen Patienten hatten im Median 5 Vortherapien, 100 % galten als Triple-Class-exponiert, 65 % als Penta-Drug-exponiert, 83 % als Triple-Class-refraktär, 35 % als Penta-Drug-refraktär, und 85 % waren refraktär auf die zuletzt erhaltene Therapielinie. Patienten mit einer Anti-BCMA-gerichteten Vortherapie waren in dieser Studie ausgeschlossen. Die ORR betrug 65 % mit 58 % VGPR und 30 % ≥ CR. Nach einem medianen Follow-up von 5,3 Monaten zeigte sich die mediane Responsedauer noch nicht erreicht. Zudem konnte eine Zunahme der Responsetiefe mit längerem Follow-up dokumentiert werden.2

Talquetamab

Ein weiterer spannender Kandidat aus dieser Gruppe ist Talquetamab, ein GPRC5D-(G-Protein-Coupled-Receptor-Family-C-Group-5-Member-D-) und CD3-gerichteter bispezifischer Antikörper. Auch hier wurden Phase-I-Daten gezeigt, wobei intravenöse und subkutane Applikation in verschiedenen Dosierungen untersucht wurden. Gezeigt wurden Analysen der ersten 28 Patienten mit subkutaner Dosiseskalation. Die Anzahl der medianen Vortherapien betrug hier 5,5 (2–14), 100 % der Patienten waren Triple-Class-exponiert, 79 % Penta-Drug-exponiert, 71 % Triple-Class-refraktär, 18 % Penta-Class-refraktär, 86 % waren refraktär auf die zuletzt erhaltene Therapielinie, 21 % der Patienten hatten eine Anti-BCMA-gerichtete Vortherapie. Nach einem Follow-up von 6,2 Monaten zeigte sich eine ORR von 63 % mit einer Rate an ≥ VGPR von 50 %. 53 % der Triple-Class-refraktären und 100 % der Penta-Drug-refraktären Patienten erzielten ein Therapieansprechen. Auch hier konnte eine Zunahme der Responsetiefe im Laufe der Nachbeobachtung dokumentiert werden. An Nebenwirkungen wurden ebenfalls vor allem Zytopenien beobachtet, zudem CRS, hier auch ein CRS Grad 3, außerdem Infektionen, davon 4 % Grad 3–4, sowie Haut- und Nagelreaktionen.3

Resümee

Zusammenfassend handelt es sich hier um wirklich beeindruckende Responseergebnisse bei intensiv vortherapierten Patienten. Die neuen bispezifischen Antikörper zeichnen sich darüber hinaus durch ihre einfache Applikation ohne Notwendigkeit einer kontinuierlichen Infusionsrate, den Off-the-Shelve-Aspekt und das gut managebare Nebenwirkungsprofil aus, was – im Gegensatz zu den CAR-T-Zelltherapien – auf einen baldigen und auch breiteren Einsatz im klinischen Alltag hoffen lässt.

 

1 Caitlin Costello, Abstract S192 – MAGNETISMM-1: Phase 1 Study of Elranatamab (PF-06863135), a B-Cell Maturation Antigen (BCMA) targeted CD3- engaging bispecific antibody for patients with relapsed or refractory multiple Myeloma

2 Niels W.C.J. van de Donk, Abstract S193 – Teclistamab, a B-Cell Maturation Antigen (BCMA) x CD3 bispecific antibody in patients with relapsed/refractory multiple Myeloma: updated Phase 1 Results

3 Amrita Y. Krishnan, Abstract S191 – Talquetamab, a G Protein-Coupled Receptro Family C Group 5 Member D (GPRC5D) x CD3 bispecific antibody in relapsed/refractory multiple Myeloma: updated results of a phase 1, first-in-human study,