DGHO 2019

CD38-Antikörper: Etablierte und künftige Therapiesäulen

Besonders angesichts der hohen Raten an tiefen Remissionen hat sich die CD38-Antikörpertherapie als zentrale Strategie beim multiplen Myelom etabliert.

Für Daratumumab existieren verschiedene zugelassene Regimes, Isatuximab steht im rezidivierten/refraktären Setting vor der Zulassung.

Studien evaluieren derzeit Drei- und Vierfachkombinationen. In der Erstlinientherapie werden die Schemen bei transplantablen und nicht transplantablen Patienten voraussichtlich die Algorithmen verändern.

Chemotherapiefreie Kombinationen prägen von der Erstlinie an das moderne Management des multiplen Myeloms. Eine Erfolgsgeschichte basiert auf der Einführung CD38-gezielter Therapien. „Monoklonale CD38-Antikörper bilden heute einen festen Bestandteil der Behandlung im Rezidiv und bei Therapierefraktärität“, betonte Prof. Dr. Igor Wolfgang Blau, Charité – Universitätsmedizin Berlin. In diesem Setting demonstrierten die Phase-III-Studien POLLUX1 und CASTOR2 die Überlegenheit von Daratumumab + Lenalidomid/Dexamethason (Rd) bzw. Bortezomib/Dexamethason (Vd) gegenüber den jeweiligen Doubletten.
Dabei wurde zusätzlich zur bekannten Zytotoxizität ein immunmodulatorischer Effekt evident3. Verschiebungen innerhalb der B- und T-Zellsubpopulationen weisen auf die Aufhebung eines Immun-Escape-Mechanismus hin. Blau: „T-reaktive Zellen werden mobilisiert und beginnen einen aktiven Kampf gegen das Myelom.“ Möglicherweise sind auch Stromazellen und B-regulatorische Zellen involviert. „Für die dauerhafte Wirkung, wie wir sie in der Klinik sehen, scheint dieser Komplex von Bedeutung zu sein.“

ICARIA-MM

Mit Isatuximab steht ein weiterer CD38-Antikörper vor der Zulassung. Die Phase-III-Studie ICARIA-MM prüfte Isatuximab + Pomalidomid/Dexamethason (Isa-Pd) im Vergleich zu Pd nach mindestens zwei Therapielinien. Fast alle Patienten waren Immunmodulator (IMiD)-refraktär, Doppelrefraktärität gegenüber IMiDs und Proteasominhibitoren bestand in über 70 %. 20 % der Patienten fielen in die zytogenetische Hochrisikogruppe.
Trotz dieser ungünstigen Ausgangsbedingungen legten die im Sommer 2019 präsentierten Ergebnisse hohe Effektivität nahe4. Das progressionsfreie Überleben (PFS) verlängerte sich im experimentellen Arm in statistisch signifikantem und klinisch relevantem Ausmaß (11,53 vs. 6,47 Monate; HR = 0,596; p = 0,001). „Laut Subgruppenanalyse profitierten die Patienten unabhängig von Faktoren wie Zytogenetik, Nierenfunktion und Lenalidomid-Refraktärität“, so Blau. Die Gesamtansprechraten lagen bei 60,4 % vs. 35,3 %, weiters bestand ein Vorteil hinsichtlich des Erreichens (stringenter) kompletter Remissionen (4,5 % vs. 2,0 %) sowie sehr guter partieller Remissionen (27,3 % vs. 6,5 %). Die Zeit bis zur nächsten Therapie war verlängert (nicht erreicht vs. 9,1 Monate; HR = 0,538). „Es ist ein wichtiger Moment, dass keine neue Behandlung begonnen werden muss“, unterstrich Blau. „Dieser Effekt könnte vielleicht auch auf der anhaltenden Veränderung der T-Zell-Subpopulation beruhen.“

Lebensqualitätserhaltung: Die Kombination aus Isatuximab und Pd erwies sich als gut verträglich. Im Bereich der nicht hämatologischen Grad-3/4-Nebenwirkungen fielen niedrige Raten auf, wobei nur Infektionen eine Ausnahme bildeten (Grad-3-Pneumonien: 15,1 %). Anämien und Thrombozytopenien manifestierten sich mit ähnlicher Häufigkeit, während Grad-4-Neutropenien im Prüfarm überwogen. Der globale Gesundheitszustand bzw. die gesundheitsbezogene Lebensqualität blieben über die Zeit hinweg in beiden Armen konstant. „Hier kann man die wichtige Schlussfolgerung ziehen, dass die Lebensqualität trotz der Komplexität der Therapie dank der besseren Krankheitskontrolle nicht eingeschränkt ist.“
Mittlerweile wurde auch der SLAMF7-Antikörper Elotuzumab in Kombination mit Pd nach mindestens zwei Therapielinien zugelassen. „Angesichts der bevorstehenden Zulassung von Isa-Pd verfügen wir daher in Kürze über zwei Antikörper“, konstatierte Blau.

Neue Daten & aktuelle Studienkonzepte

„Die Anti-CD38-Strategie ist in der ersten Therapielinie angekommen“, betonte Prof. Dr. Katja Weisel, Uniklinik Hamburg-Eppendorf, Hamburg. Bei nicht transplantablen Patienten gelangt Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison zur Anwendung. „Noch dieses Jahr erwarten wir die Zulassung des Regimes aus Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason.“ DRd bewirkte in der MAIA-Studie gegenüber Rd eine Reduktion des Risikos für Progression und Tod um 44 % (medianes PFS: nicht erreicht vs. 31,9 Monate; HR = 0,56; p < 0,0001)5. „Das zeigt, welches Potenzial in dieser Substanzgruppe steckt“, so Weisel.
Als nächster Schritt werden in der Erstlinie sowohl im transplantablen als auch im nicht transplantablen Setting Quadruplets getestet (Abb.). „Man möchte den Patienten von Anfang an die beste Therapie anbieten“, begründete die Expertin diese Entwicklung. Auch bei Hochrisikokonstellation sollen so substanzielle Raten an Komplettremissionen und MRD (minimal residual disease)-Negativität erzielt werden. Erste Signale fanden sich diesbezüglich in POLLUX und CASTOR6, 7.
Weisel: „Das könnte der Schlüssel für eine verbesserte Gesamtprognose dieser Gruppe sein.“ Tatsächlich weisen Daten aus dem Teil 1 der CASSIOPEIA-Studie das Regime aus Daratumumab + Bortezomib/Thalidomid/Dexamethason (D-VTd) bei neu diagnostizierten Patienten als sehr potent aus8. Die Verabreichung erfolgte vor der Hochdosistherapie und autologen Stammzelltransplantation. „Im Vergleich zu VTd resultierte eine herausragende PFS-Verlängerung“, berichtete Weisel (HR = 0,47; p < 0,0001).

 

 

Beide CD38-Antikörper werden derzeit im Rahmen von Quadruplet-Studien evaluiert. Die GRIFFIN-Studie prüft Daratumumab + Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd) vor und nach Hochdosistherapie. Ersten Analysen zufolge betrug die Ansprechrate am Ende der Konsolidierung sowie während der Erhaltung 100 %9. In der nicht transplantablen Situation testet die in der Rekrutierungsphase befindliche CEPHEUS-Studie dasselbe Konzept (D-VRd vs. VRd). Isatuximab als Teil eines Erstlinien-Quadruplets steht im Fokus der GMMGCONCEPT-Studie. Hierbei kommt der CD38-Antikörper gemeinsam mit Carfilzomib + Rd sowohl bei transplantablen als auch bei nicht transplantablen Patienten als Induktions- und Konsolidierungstherapie zum Einsatz. Im Erhaltungs-Setting wird Isatuximab zusammen mit Carfilzomib und Lenalidomid verabreicht. „Es nehmen ausschließlich Hochrisikopatienten teil“, hob Weisel hervor.
„Erste Daten aus der Safety-Run-in-Phase zeigen, dass tiefe Remissionen erreicht werden können, wobei das Schema sehr gut verträglich ist.“ Ein umfangreiches Begleitprogramm evaluiert MRD-Negativität und Immunprofile.

Weitere Studien: Darauf aufbauend wurde die Phase-III-Studie GMMG HD7 initiiert, welche Isatuximab + VRd vor der Stammzelltransplantation mit VRd vergleicht. In der Erhaltungsphase findet eine zweite Randomisierung statt (Isatuximab + Lenalidomid vs. Lenalidomid). Als Pendant zu CEPHEUS prüft EFC12522 IMROZ Isatuximab + VRd gegenüber VRd als Induktionstherapie bei nicht transplantablen Patienten. Die Rekrutierung ist bereits abgeschlossen. Weisel: „Wir sind sehr gespannt, wie Quadruplets in die Behandlung älterer Patienten integriert werden können.“
Zusammenfassend hielt die Expertin fest, dass sich speziell mit CD38-Antikörpern rasche und tiefe Remissionen erreichen lassen. Offene Fragen im Zusammenhang mit dem Vorgehen im Rezidiv nach Anti-CD38-Erstbehandlung (z. B. sequenzielle Anwendung der beiden Antikörper, Switch des Backbones) werden zu beantworten sein. „Ich denke jedoch, dass Quadruplets künftig zum Erstlinien-Standard gehören und dass unsere Patienten in ihrem Überleben und ihrer Lebensqualität sehr nachhaltig von dieser Entwicklung profitieren werden.“

 

Quelle: Satellitensymposium „Multiples Myelom – neue Daten zur Therapie mit Anti-CD38-Antikörpern“ im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie, 13. 10. 2019, Berlin
1Dimopoulos MA et al., N Engl J Med 2016; 375: 1319–31
2Palumbo A et al., N Engl J Med 2016; 375: 754–766
3Krejcik J et al., Blood 2015; 126 (23): 3037
4Richardson PG et al., J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; Abstr 8004)
5Facon T et al., N Engl J Med 2019; 380: 2104–15
6Weisel KC et al., J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; Abstr 8006)
7Weisel KC et al., J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; Abstr 8040)
8Moreau P et al., Lancet 2019; 394 (10192): 29–38
9Voorhees P et al., ASH 2019, Abstract 151