Highlights zu Tumorbiologie und Prognose

Das Multiple Myelom (MM) ist eine genetisch komplexe Erkrankung. Schrittweise erfolgende genetische Events tragen zur Entwicklung der manifesten Erkrankung aus prämalignen Vorstufen bei. Am ASH 2019 hat es zahlreiche Publikationen bezüglich zugrundeliegender Mechanismen gegeben, die die Biologie und die damit verbundene heterogene Prognose der Erkrankung besser verstehen lassen.

Prognose

t(4;14)-Patienten: Bekannt ist, dass MM-Patienten mit einer t(4;14) eine schlechte Prognose mit kurzem PFS und OS aufweisen. Eine Arbeit von Ortiz et al.¹ konnte zeigen, dass nur eine Subgruppe mit t(4;14) und ISS 3 mit einer wirklich schlechten Prognose vergesellschaftet ist: 25 % dieser Patienten versterben innerhalb von 24 Monaten. Mittels Genexpressionsanalysen und CNA-Analysen (Copy Number Alterations) wurde eine signifikante Assoziation von Amplifikationen in den Chromosomen 3 und 19 und Deletionen im Chromosom 12p mit der Hochrisiko-t(4;14)- Population identifiziert.

„Driver Genes“: Im größten molekularen Datenset an relapsierten/refraktären MM-Patienten konnten 107 „driver genes“ (Top-10-Gene: DIS3, FAM46C, IGLL5, KMT2B, TRAF3, SP140, MALRD1, TP53, L1TD1, PRKCD) identifiziert werden.² Anhand der präsentierten Analysen können Resistenzmechanismen gegen therapeutische Interventionen aufgeklärt und Subsets von Patienten mit schlechter Prognose (z. B. „double hit“) identifiziert werden. Nicht zuletzt können diese Daten Targets für die Entwicklung zielgerichteter Strukturen identifizieren.

„Maturation Index“: In einer weiteren interessanten Arbeit³, die als Poster präsentiert wurde, wurde ein „Maturation Index“ erarbeitet, der anhand immunphänotypischer und molekularer Profile neu diagnostizierte MM-Patienten klassifiziert. Dies erfolgte mittels einer 8-Farben-Flow-Analyse, CNA-Analysen und eines 25-Gen-Mutationspanels in CD138⁺-Zellen. Auf diese Weise konnten Patienten mit einem fortgeschrittenen Differenzierungsstatus vergesellschaftet mit negativen prognostischen Merkmalen identifiziert werden. Chromosomale Instabilität und phänotypische Plastizität sind wichtige, jedoch noch schlecht definierte Mechanismen, über die Myelomklone ihre eigene Evolution und ihr Überleben aufrechterhalten.

Neue Therapiestrategien

Durch unterschiedliche integrative Analysen wurden neuen Onkogene und spezifische Transkriptionsfaktoren bei MM beschrieben, die wiederum Einblick in die Pathologie der Erkrankung geben. Diese Moleküle, wie beispielsweise MAGI2 und HJURP, sind aber auch potenzielle Targets für neue Therapiestrategien.

1. Ortiz M et al., 2019 ASH Annual Meeting; Abstract 366
2. Towfic F et al., 2019 ASH Annual Meeting; Abstract 365
3. Martello M et al., 2019 ASH Annual Meeting; Abstract 1797