Highlights zum Smoldering Multiple Myeloma

Frühzeitige Intervention bei Hochrisikopatienten

Langzeit-Follow-up der QuiRedex-Studie: In den letzten Jahren wurde wiederholt die Strategie einer frühzeitigen Intervention bei Patienten mit high-risk Smoldering Multiple Myeloma (SMM) in Studien untersucht. 2017 wurden Ergebnisse der Phase-III-Studie QuiRedex publiziert, welche das Outcome von Patienten mit High-Risk-SMM, die eine Induktionstherapie mit Lenalidomid/Dexamethason plus 2 Jahre Erhaltungstherapie erhielten, mit dem von Patienten, die lediglich observiert wurden, verglich. In dieser Arbeit wurden bezüglich Einschätzung des Progressionsrisikos sowohl das Mayo-Modell, basierend auf Plasmazellinfiltration im Knochenmark, dem Serum-M-Protein und der Serum-FLC-Ratio (Free Light Chain), als auch das spanische Risikomodell, basierend auf dem Anteil an aberranten Plasmazellen in der Durchflusszytometrie und auf der Immunoparese, evaluiert. Nach einem medianen Follow-up von 75 Monaten zeigte sich ein deutlicher Vorteil sowohl für das progressionsfreie Überleben (PFS) mit 86 % versus 39 % als auch für das Gesamtüberleben (OS) mit 82 % versus 64 % zugunsten der frühzeitigen Intervention.¹ Kritisiert wurde allerdings, dass in diese Studie aufgrund von fehlenden Standards in der Bildgebung auch Patienten eingeschlossen waren, die möglicherweise bereits eine aktive Myelomerkrankung aufwiesen. Zudem hätten die Kontrollintervalle im Observationsarm und die eingesetzten Labortests in dieser Studie nicht mehr den aktuellen Standards entsprochen (kein FLC-Assay).

Präzisere Risikoabschätzung

Zwischenzeitlich wurden sowohl das Mayo- als auch das spanische Risikomodell unter Berücksichtigung von zusätzlichen zytogenetischen Risikofaktoren adaptiert. Am ASCO 2019 präsentierte die International Myeloma Working Group (IMWG) ein sogenanntes 20/2/20-Scoring-System (Plasmazellinfiltration in Knochenmark > 20 %, M-Protein-Spike > 2 g/dl, FLC-Ratio > 20), welches in Korrelation mit der Zytogenetik eine noch präzisere Risikoabschätzung in einzelnen Subgruppen von Patienten ermöglichte. Dieses System zeigte für die Low-Risk-Gruppe (0 Risikofaktoren) ein 2-Jahres-TTP-Risiko (Time To Progression) von 5 % für die Intermediate-Risk-Gruppe (1 Risikofaktor) von 17 % und für die High-Risk-Gruppe (2 oder mehr Risikofaktoren) von 46 %.²

Lenalidomid vs. Observation

Am ASCO 2019 präsentierte Dr. Sagar Lonial erste Daten der ECOG3A06-Studie, welche Lenalidomid als Einzelsubstanz gegen Observation alleine bei Patienten mit SMM evaluierte. Im Gegensatz zur QuiRedex-Studie wurden hier alle Patienten mit moderner Bildgebung (MRT/CT) untersucht und es konnten auch Patienten mit intermediärem Risiko eingeschlossen werden. In der Phase-II-Gruppe erhielten 44 Patienten Lenalidomid (25 mg an den Tagen 1 bis 21 alle 28 Tage) bis zur Progression bzw. inakzeptablen Toxizität. In der Phase-III-Gruppe wurden 182 Patienten entweder in den Interventions- oder in den Beobachtungsarm randomisiert. In beiden Armen erfolgte ein monatliches Follow-up aller Patienten. Progression war definiert durch einen Anstieg des M-Proteins um ≥  25 % und das gleichzeitige Vorliegen von CRAB-Kriterien (Hyperkalziämie, Nierenversagen, Anämie, Osteolysen). Trotz einer eher niedrigen Responserate für Lenalidomid (48 % vs. 0 %) zeigte sich hier in der Phase-III-Gruppe nach einem medianen Follow-up von 35 Monaten eine 72%ige Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression im Interventionsarm. Auch das Risiko für das Auftreten von Endorganschäden war im Interventionsarm signifikant niedriger, selbst bei Patienten mit steigendem M-Protein. Das 5-Jahres-PFS für die Phase-II-Gruppe in der ECOG3A06-Studie betrug nach einem Follow-up von 82 Monaten 78 %. Der größte Benefit mit einer Risikoreduktion für Krankheitsprogression um 90 % wurde bei Patienten beobachtet, welche entsprechend den 20/2/20-Kriterien als High-Risk definiert waren.³ In der Phase-III-Gruppe lag das 3-Jahres-PFS bei 91 % im Lenalidomid-Arm und bei nur 66 % im Beobachtungsarm (HR 0,28, p = 0,0005).

Potenziell kurativer Ansatz

Am diesjährigen ASH erregte insbesondere der GEM-CESAR Trial Aufmerksamkeit – nämlich mit dem vielversprechenden Titel „Curative Strategy for High-Risk Smoldering Myeloma: Carfilzomib, Lenalidomide and Dexamethasone (KRd) As Induction Followed By HDT-ASCT, Consolidation with KRd and Maintenance with Rd“.⁴ Dr. Maria-Victoria Mateos präsentierte Daten dieser Phase-II-Studie mit einem medianen Follow-up von 32 Monaten. Insgesamt wurden bislang 90 Patienten mit High-Risk-SMM eingeschlossen. High-Risk war definiert durch > 10 % Plasmazellinfiltration im Knochenmark und gleichzeitig einen M-Gradienten von 3 g/dl (Mayo-Kriterien) oder, wenn nur eines der beiden Kriterien zutraf, zusätzlich > 95 % immunphänotypisch aberrante Plasmazellen im Knochenmark (spanische Kriterien). Die Patienten erhielten eine Induktionschemotherapie mit 4 Zyklen KRd (Carfilzomib 36 mg/m² 2 x/Woche, Lenalidomid 25 mg über 21 Tage, Dexamethason 40 mg 1 x/Woche) gefolgt von einer Hochdosischemotherapie (HDT) mit Melphalan 200 mg/m² plus autologer Stammzelltransplantation (ASCT). Im Anschluss wurde die Therapie mit 2 Zyklen KRd-Konsolidierung sowie einer Rd-Erhaltungstherapie (Lenalidomid 10 mg/d, Dexamethason 20 mg wöchentlich) für 2 Jahre fortgesetzt. 56 % der Patienten waren nach Induktion + HDT-ASCT MRD-negativ (Minimal Residual Disease). Die Rate an Komplettremissionen (CR) betrug 41 % nach Induktion, 59 % nach HDT-ASCT und stieg auf bis zu 57 % nach Konsolidierung. Aktuell sind 98 % der Patienten noch am Leben und 93 % der Patienten progressionsfrei. An Nebenwirkungen G3/G4 wurden vor allem Neutropenien, Thrombopenien, Infektionen und hypertensive Entgleisungen beobachtet.⁴ Diese vorläufigen Daten demonstrieren zwar eine beeindruckende Effektivität dieses intensiven Therapiekonzepts, dennoch müssen Fragen gestellt werden: erstens, ob nicht ein „overtreatment“ für einen nicht unbeträchtlichen Teil der Patienten vorliegt (etwa ein Viertel der High-Risk-SMM-Patienten hat nach 5 Jahren Beobachtung eben noch kein aktives Myelom entwickelt); zweitens, ob die Bezeichnung „kurativ“ in diesem Zusammenhang bei limitiertem Follow-up wirklich gerechtfertigt ist.

Ixazomib + Lenalidomid + Dexamethason

Eine weitere Phase-II-Studie untersuchte die Kombination aus Ixazomib, Lenalidomid und Dexamethason in der Subgruppe der High-Risk-SMM-Patienten. Präsentiert wurde eine erste Analyse der Patienten, welche zumindest einen Therapiezyklus beendet hatten (n = 45), wobei im Median 14 Behandlungszyklen absolviert wurden. Der Behandlungsplan besteht hier aus insgesamt 9 Zyklen Induktionstherapie mit Ixazomib 4 mg an den Tagen 1, 8 und 15, Lenalidomid 25 mg an den Tagen 1 bis 21 und Dexamethason an den Tagen 1, 8, 15 und 22 (28 Tage Dauer eines Zyklus). Im Anschluss daran folgt eine Erhaltungstherapie bestehend aus 15 Zyklen Ixazomib 4 mg kombiniert mit Lenalidomid 15 mg. 53,3 % (n = 24) erfüllten die High-Risk-SMM-Kriterien laut Mayo 2018. Die Gesamtansprechrate (ORR) der Patienten, die mindestens einen Zyklus beendet hatten, lag bei 91,1 %. Die ORR der Patienten mit abgeschlossener Induktionstherapie lag bei 97 % (n = 32/33, 42,4 % mit CR, 27,2 % mit VGPR [Very Good Partial Remission]). Alle Patienten mit CR erreichten auch eine stringente CR. Bislang haben 9 Patienten die gesamte Therapie absolviert und alle sind progressionsfrei. An Grad-3-Nebenwirkungen wurden vor allem Hypertonie (6,3 %), Hypophosphatämie (4,2 %) und Exantheme (4,2 %) beschrieben. Grad-4-Thrombozytopenien und Neutropenien wurden bei 4,4 % der Patienten beobachtet.⁵

Isatuximab

Auch Isatuximab wird als präemptive (Mono-)Therapie bei SMM geprüft. Beim ASH Meeting wurde von einer ORR von 62,5 % berichtet.⁶

Resümee

Letztlich stellt sich bei allen diesen Interventionen bei High-Risk-SMM-Patienten die Frage nach Nutzen und Risiko. Abseits der „biomarker of malignancy“ (Plasmazellinfiltration im Knochenmark ≥ 60 %, FLC-Ratio ≥ 100, > eine fokale Läsion im MRT), die schon heute bei einem Patienten ohne CRAB-Kriterien eine Indikation für einen Therapiestart darstellen (Progressionsrisiko in symptomatisches MM 40 %/Jahr), gelten andere Risikokriterien heute noch nicht als Therapieindikation (High-Risk-SMM-Progressionsrisiko 25 %/Jahr). Möglicherweise wird anhand der aktuellen Studienergebnisse (siehe oben) die Therapieindikation ausgeweitet werden, es sollte aber nicht außer Acht gelassen werden, dass heute durch Verlaufskontrollen und speziell Beobachtung der Dynamik der Laborparameter sehr adäquat ein günstiger Behandlungsbeginn festgelegt werden kann, ohne die Gefahr eines „overtreatments“ zwingend in Kauf zu nehmen.

1. Mateos MV et al., Lancet Oncol 2016; 17(8):1127-36
2. San Miguel J et al., 2019 ASCO Annual Meeting; Abstract 8000, presented June 2, 2019
3. Lonial S et al., 2019 ASCO Annual Meeting; Abstract 8001, presented June 2, 2019
4. Mateos MV et al., 2019 ASH Annual Meeting; Abstract 781
5. Bustoros M et al., 2019 ASH Annual Meeting; Abstract 580
6. Manasanch EE et al., 2019 ASH Annual Meeting; Abstract 3116