Multiple Sklerose bei Kindern und Jugendlichen

Epidemiologie

Die Multiple Sklerose tritt am häufigsten bei jungen Erwachsenen auf, mit einem Gipfel um das 30. Lebensjahr. 2020 waren weltweit etwa 2,8 Millionen Menschen von MS betroffen, entsprechend einer Prävalenz von 39,5/100.000 Personen. Epidemiologische Daten zur pädiatrischen oder juvenilen MS (definiert durch einen MS-Beginn vor dem 18. Geburtstag) sind nur in 24 % aller Länder weltweit verfügbar. Anhand dieser Daten errechnet sich eine Prävalenz der pädiatrischen MS von 1,48/100.000. Die „true childhood MS“, definiert durch einen Krankheitsbeginn vor dem 11. Lebensjahr, tritt nur bei 0,2 bis 0,6 % aller Fälle auf. Während die Geschlechterverteilung vor der Pubertät relativ ausgewogen ist, sind Mädchen nach dem 12. Geburtstag deutlich häufiger betroffen als Burschen (2,8 : 1).

Risikofaktoren

Die Genese der MS ist multifaktoriell und setzt sich aus einem Zusammenspiel genetischer und Umweltfaktoren zusammen. Die in der adulten MS etablierten Risikofaktoren wie eine durchgemachte EBV-Infektion, Übergewicht in der Adoleszenz, Vitamin-D-Mangel, Rauchen (auch Passivrauchen), Umwelttoxine u. a. kommen auch in der pädiatrischen MS zum Tragen. Ein niedriger sozioökonomischer Status kann ebenfalls zu einem erhöhten MS-Risiko bei Erwachsenen wie auch bei Kindern und Jugendlichen beitragen.

Verlauf und Prognose

Nahezu alle Kinder und Jugendlichen mit MS zeigen einen schubhaften Verlauf. Ein primär progredienter Verlauf ist äußerst selten und sollte Anlass zur Reevaluierung der Diagnose geben. Auch wenn die Erholung nach einem Schub rascher als bei erwachsenen MS-Betroffenen erfolgt, so treten dennoch bei den jungen Patientinnen und Patienten 2–3-mal häufiger Schübe und auch mehr neue Läsionen im MRT auf. Der Übergang in einen sekundär progredienten Verlauf erfolgt in einem jüngeren Alter, und auch das Risiko für kognitive Defizite ist höher als bei MS-Beginn im Erwachsenenalter mit gleicher Erkrankungsdauer.
Die Betreuung von Kindern und Jugendlichen mit MS sowie ihrer Familien kann das behandelnde Team daher vor mehrere Herausforderungen stellen:

• frühe kognitive Defizite (auch subtile)
• psychiatrische Komorbiditäten
• Adipositas und Bewegungsmangel
• soziale Anbindung
• Ausbildung und Berufsfindung
• Risiko für psychische Überlastung der Eltern, besonders der Mütter

Dieses Risiko für frühe motorische und kognitive Einschränkungen hat bedeutende Auswirkungen auf die Lebensqualität sowie auf die Ausbildung und berufliche Integration. MS-Betroffene gehen deutlich häufiger und früher in Frühpension als Personen mit MS-Beginn im Erwachsenenalter. Weiters sind Kinder und Jugendliche mit MS häufiger übergewichtig als altersgematchte Kontrollen und betreiben weniger bzw. weniger anstrengende körperliche Aktivitäten. Weniger körperliche Aktivität führt bei den Jugendlichen zu mehr Fatigue und Depression. Größere soziale Netzwerke, mehr emotionaler Support und bessere Ausbildung hingegen sind mit mehr physischer Aktivität verknüpft.

Diagnosestellung

Typische Erstsymptome im Kindes- und Jugendalter sind die Neuritis Nervi optici und sensible und/oder motorische Symptome im Rahmen einer transversen Myelitis. Störungen der Koordination und Hirnnervenausfälle sind bei Kindern und Jugendlichen als Ausdruck einer infratentoriellen Beteiligung etwas häufiger als bei Erwachsenen. Besonders bei jüngeren Kindern kann auch eine akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) als Erstmanifestation auftreten.
Die neuen McDonald-Kriterien 2024 setzen einen Schwerpunkt auf bildgebende und Laborparameter. Die Änderungen zur Dissemination im Raum (DIS) sowie zur Dissemination in der Zeit (DIT) haben das Ziel, die Sensitivität der Kriterien zu erhöhen, ohne die Spezifität zu kompromittieren.

Dissemination im Raum:

• Ein klinisches Ereignis ist nicht mehr Voraussetzung für die Diagnosestellung – in bestimmten Fällen kann auch bereits ein RIS („radiologisch isoliertes Syndrom“) als MS klassifiziert werden.
• Der Nervus opticus wird als 5. Lokalisation aufgenommen. Die Beteiligung des Sehnervs kann mittels MRT, OCT oder VEP nachgewiesen werden.
• MS kann unter bestimmten Bedingungen bereits anhand der Dissemination im Raum allein diagnostiziert werden.
• Die Unterscheidung zwischen schubhafter und primär progredienter MS fällt weg.

Dissemination in der Zeit:

• Bildgebende Marker (CVS, „central vein sign“, und PRL, „paramagnetic rim lesions“) sowie oligoklonale Banden (OKB) und k-FLC (freie Leichtketten Typ Kappa) im Liquor können die Spezifität erhöhen und DIT ersetzen.

Prinzipiell gelten die McDonald-Kriterien 2024 für alle Altersgruppen, also auch für Kinder und Jugendliche. Wenn jedoch das erste klinische Ereignis eine ADEM (charakterisiert durch eine multifokale Präsentation und eine quantitative oder qualitative Bewusstseinsstörung) ist, so ist ein zweiter, MS-typischer Schub und/oder neue T2-Läsionen zumindest 90 Tage nach dem ersten klinischen Ereignis erforderlich, um die Kriterien anwenden zu können.

Weitere Diagnostikempfehlungen bei Kindern und Jugendlichen:

• Bei Kindern unter 12 Jahren mit einem ersten demyelinisierenden Ereignis oder bei Verdacht auf MOGAD („myelin oligodendrocyte glycoprotein-associated disease“) soll eine Testung auf MOG-IgG mittels eines CBA („cell-based assay“) durchgeführt werden.
• Bei Personen über 12 Jahren soll eine Testung auf MOG-IgG mittels CBA erfolgen, wenn die klinische Präsentation untypisch oder verdächtig auf MOGAD ist.
• Die „rule of 6“ (sechs oder mehr Läsionen mit einem CVS zur Unterstützung der DIS-Kriterien) ist in der pädiatrischen Altersgruppe nicht evaluiert. Es ist daher empfohlen, dass mindestens 50 % der Läsionen ein zentrales Venenzeichen aufweisen.
• Eine oder mehr Läsionen mit einem paramagnetischen Ring sind zu 100 % spezifisch in der Abgrenzung zu anderen demyelinisierenden Erkrankungen des Kindes- und Jugendalters.

Differenzialdiagnosen

Aufgrund der hohen Zahl möglicher entzündlicher, infektiöser und genetischer Differenzialdiagnosen kann die Diagnosestellung oftmals eine Herausforderung darstellen. Die frühzeitige und korrekte Diagnose ist jedoch von hoher prognostischer Relevanz, da moderne krankheitsmodifizierende Therapien die entzündliche Aktivität reduzieren und langfristige Behinderungen verzögern können. Im Gegensatz dazu kann eine Verzögerung des Therapiebeginns, eine unzureichend effektive Therapie oder die Anwendung ungeeigneter Therapeutika zu einer Verschlechterung des Erkrankungsverlaufes führen. Letzteres ist zum Beispiel bei der Verwendung von IFN-a bei NMOSD gut dokumentiert.

Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM)

Die akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) stellt die wichtigste Differenzialdiagnose der juvenilen MS dar. ADEM tritt meist monophasisch, oft getriggert durch virale Infekte auf und ist durch diffuse entzündliche Demyelinisierung gekennzeichnet. Klinisch präsentiert sich ADEM im Gegensatz zur juvenilen MS mit einer Enzephalopathie im Sinne einer qualitativen oder quantitativen Bewusstseinsstörung. Radiologisch zeigen sich bei ADEM großflächige, schlecht begrenzte Läsionen der weißen Substanz, während juvenile MS häufiger kleine, scharf demarkierte und großteils periventrikuläre Herde aufweist (Abb. 1). Etwa 15–25 % der Kinder mit initialer ADEM entwickeln im Verlauf Kriterien einer MS. Risikofaktoren für die spätere Diagnose einer MS sind positive oligoklonale Banden und eher MS-typische MRT-Läsionen.

Abb. 1: MRT bei MS vs. ADEM

MOG-Antikörper-assoziierte Erkrankungen

Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-assoziierte Erkrankungen (MOGAD) stellen besonders im Kindesalter eine häufige Ursache entzündlicher ZNS-Erkrankungen dar. Klinisch zeigen sich ADEM-ähnliche Verläufe, Optikusneuritiden oder transversale Myelitiden. In der pädiatrischen Population können die Antikörper bei 32 % der Patientinnen und Patienten mit einem „acquired demyelinating syndrome“ (ADS), also einem (sub-)akuten neurologischen Event mit Verdacht auf Demyelinisierung, detektiert werden. Bei Erwachsenen stehen optikospinale Syndrome (Optikusneuritis, Myelitis und Hirnstammenzephalitis) im Vordergrund, die Antikörper können allerdings nur bei 4 % der erwachsenen ADS-Patientinnen und -Patienten detektiert werden. Radiologisch finden sich häufig ausgedehnte subkortikale Läsionen. Der Nachweis von MOG-AK ist in der Regel prognostisch günstig, die betroffenen Patientinnen und Patienten zeigen eine bessere funktionelle Remission als Patientinnen und Patienten mit MS, der Verlauf ist meist monophasisch ohne Notwendigkeit einer dauerhaften immunmodulierenden Therapie. Das Auftreten von MOG-AK ist altersabhängig, die Raten von MOG-AK-Positivität und Titer sind bei Kindern höher als bei Adoleszenten oder Erwachsenen. Die Antikörperdiagnostik erfolgt mittels zellbasierter Assays und sollte aufgrund des Risikos falsch positiver oder negativer Ergebnisse in spezialisierten Zentren aus Liquor und Serum erfolgen.

Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD)

Typische klinische Manifestationen einer NMOSD beinhalten schwere Optikusneuritiden und langstreckige longitudinale transversale Myelitiden (LETM) über mindestens drei Wirbelkörpersegmente. Antikörper gegen den Wasserkanal Aquaporin-4 (AQP4-AK) sind bei etwa 70–80 % der Patientinnen und Patienten nachweisbar und haben eine hohe Spezifität. Die Erkrankung zeigt eine ethnische Häufung bei Menschen mit asiatischer und afro-amerikanischer Herkunft und hat eine höhere weibliche Prädominanz als MS. Sie führt mit jedem Schub zu akkumulierender Behinderung und hatte historisch eine äußerst schlechte Prognose. Die einzig zugelassene Therapie im pädiatrischen Bereich ist Satralizumab ab 12 Jahren, ein IL-6-Antikörper, der subkutan verabreicht wird und eine gute Effektivität zeigt.

Infektiöse Differenzialdiagnosen

Infektionen des Zentralnervensystems können klinisch und radiologisch schwer von einer juvenilen MS zu unterscheiden sein. Zu den wichtigsten Differenzialdiagnosen zählen Neuroborreliose, virale Enzephalitiden und HIV-assoziierte Leukenzephalopathien. Serum und Liquoruntersuchungen zum Ausschluss infektiöser Erkrankungen sollten Teil des Abklärungsalgorithmus sein. Besonders die Neuroborreliose zeigt Überschneidungen mit demyelinisierenden Erkrankungen, führt jedoch häufiger zu Hirnnervenparesen und radikulären Schmerzen.

Autoimmune Systemerkrankungen

Als weitere Differenzialdiagnosen sollten systemische Autoimmunerkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes (SLE), Sjögren-Syndrom oder Neurosarkoidose in Betracht gezogen werden. Im Gegensatz zur juvenilen MS finden sich dabei häufig systemische Symptome wie Arthritis, Hautmanifestationen oder Organbeteiligungen. Autoantikörperprofile einschließlich ANA-, dsDNA- und ENA-Diagnostik unterstützen die diagnostische Differenzierung.

Leukodystrophien und genetische Erkrankungen

Insbesondere bei jüngeren Kindern sollte die Möglichkeit hereditärer Leukodystrophien berücksichtigt werden. Erkrankungen wie die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie oder mitochondriale Erkrankungen können entzündliche MRT-Veränderungen verursachen. Progrediente Verläufe ohne eindeutige Schubaktivität, zusätzliche Entwicklungsverzögerungen oder familiäre Häufungen sollten an diese Diagnosen denken lassen.

Therapeutische Überlegungen bei juveniler MS

Die Langzeitprognose der MS bei Beginn im Kindes- und Jugendalter ist aufgrund des Risikos einer frühen motorischen und kognitiven Beeinträchtigung tendenziell ungünstiger als bei Beginn im Erwachsenenalter. Vieles spricht daher auch bei Kindern und Jugendlichen für einen frühen Einsatz hochwirksamer Medikamente: Bei Erwachsenen mit MS verbessert eine frühzeitige hocheffektive Therapie die Langzeitprognose. Zudem sind Sicherheit und Wirksamkeit erkrankungsmodifizierender Therapien in der MS altersabhängig und weisen bei jüngeren Patientinnen und Patienten ein besseres Nutzen-Risiko-Profil auf.
Durch den zunehmenden Einsatz hochwirksamer Therapien in den letzten 15 Jahren können die motorischen, kognitiven und sozialen Konsequenzen der juvenilen MS deutlich abgemildert werden. So konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von Natalizumab und Fingolimod den Injektabilia in Hinblick auf Schubfrequenz, Häufigkeit eines Therapiewechsels und Besserung einer bestehenden Behinderung überlegen ist. Aufgrund fehlender randomisierter kontrollierter Studien erfolgte die Behandlung der oft hochaktiven pädiatrischen MS vormals Off-Label. Von der europäischen Arzneimittelbehörde EMA wurden schließlich aufgrund entsprechender Phase-III-Studien bisher Fingolimod (2018) und Teriflunomid ab dem 10. Geburtstag und Dimethylfumarat ab dem 13. Geburtstag zugelassen (Abb. 2). Es ist davon auszugehen, dass demnächst die beiden Anti-CD20-Antikörper Ocrelizumab und Ofatumumab auf der Basis ihrer jeweils rezenten Phase-III-Studien ebenfalls zur Anwendung in der juvenilen MS kommen werden.

Abb. 2: MS-Therapie – Zulassung bei der juvenilen MS (siehe Text)