Therapie im Rezidiv – die Highlights

Professorin Maria Krauth fasst im Video ihre persönlichen Highlights im rezidivierten und refraktären Setting des Multiplen Myeloms zusammen. Diskutiert werden Updates zu Kombinationsstudien mit den CD38-Antikörpern Daratumumab (CANDOR, APOLLO, MAIA) und Isatuximab (IKEMA, ICARIA) sowie zu den neuen Substanzen Iberdomid, Belantamab-Mafodotin und Selinexor, die ebenfalls in vielversprechenden Kombinationen ausgetestet werden.

CANDOR-Studie mit Daratumumab  

Daratumumab-Carfilzomib-Dex. vs. Carfilzomib-Dex.
Beeindruckende Effektivitätsdaten dieser Daratumumab-basierten Kombinationstherapie wurden bereits am ASH letzten Jahres in der Late-breaking-Abstract-Session präsentiert. Heuer sind nach einem längeren Follow-up von knapp 30 Monaten auch Daten zum progressionsfreien Überleben (PFS) berichtet worden. Diese Daten sind sehr eindrucksvoll und bislang vielleicht noch nie erreicht worden – mit einem PFS von knapp 29 Monaten im Daratumumab-Arm gegenüber 15 Monaten im Kontrollarm mit Kd. Es handelt sich um eine ganz klare Risikoreduktion durch den CD38-Antikörper. Wichtig ist darüber hinaus, dass die Studie zu einem Drittel auch Lenalidomid-refraktäre Patienten inkludierte – ein Kollektiv, mit dem man in der Klinik im Setting des 1. Rezidivs zunehmend konfrontiert ist, nachdem eine IMiD-haltige Induktionstherapie mittlerweile Standard of Care ist. In dieser Subgruppe ergab sich ebenfalls ein signifikanter Vorteil. Von Prof. Katja Weisel stammt zusätzlich eine Auswertung in Hinblick auf den Zeitpunkt des Rezidivs nach der autologen Stammzelltransplantation, früh oder spät, aus der hervorgeht, dass die Dreierkombination für beide Fälle Vorteile bietet, d.h. auch für High-risk-Patienten mit frühem Rezidiv. MRD-Daten sind ebenfalls erhoben worden, mit eindrucksvollen Prozentsätzen, auch wiederum in der Subgruppe der Lenalidomid-refraktären Patienten. Insgesamt bestätigt sich, dass das Erreichen einer MRD-Negativität mit einem verbesserten Outcome einhergeht bzw. für ein bestmögliches Ergebnis essentiell ist. Subgruppenauswertungen zeigen überdies, dass die diskutierten kardialen Nebenwirkungen von Carfilzomib durch die Zugabe von Daratumumab möglicherweise günstig beeinflusst werden, d.h. der CD38-Antikörper erzielt in dieser Hinsicht möglicherweise einen protektiven Effekt.

IKEMA-Studie mit Isatuximab

Isatuximab–Carfilzomib-Dex. vs. Carfilzomib-Dex.
Der zweite Antikörper on stage ist Isatuximab, der in der IKEMA-Studie bereits eindrucksvolle Daten erzielte. Aus einem Update dieser Studie nach einem Follow-up von knapp 21 Monaten geht hervor, dass das mediane PFS noch nicht erreicht ist, währenddessen das mediane PFS im Kontrollarm mit 20 Monaten sogar noch besser als in der CANDOR-Studie ist. Bekannt ist, dass die Ansprechraten hoch sind, auch der Anteil an Patienten in Komplettremission oder besser. Auch aus dieser Studie geht hervor, dass das Erreichen einer MRD-Negativität mit einem besseren Outcome vergesellschaftet ist. Subgruppen betreffen z.B. Patienten mit renaler Insuffizienz. Es zeigt sich, dass Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion von der Zugabe von Isatuximab zu Carfilzomib-Dex. profitieren. Es kommt zu einer teilweisen Verbesserung der renalen Leistung und zu einem anhaltenden Response in Hinblick auf die Nierenfunktion. Responsetiefe und -kinetik zeigen, dass MRD-Negativität mit einem deutlich besseren PFS einhergeht.

ICARIA-MM-Studie

Die ICARIA-Studie mit Isatuximab wurde in zwei Postern ebenfalls einem Update unterzogen, aus denen hervorgeht, dass die Kombination von Isatuximab plus Pomalidomid bei älteren und gebrechlichen Patienten gut verträglich ist und dass Patienten, deren Erkrankung auch einen Weichteil-Anteil aufweist (ein extramedulläres soft tissue Plasmozytom, das in der Klinik öfter zu sehen ist und wofür es wenige Daten gibt) ebenfalls einen deutlichen Benefit vom CD38-Antikörper Isatuximab haben.

APOLLO-Studie mit Daratumumab subkutan

APOLLO ist eine wichtige Phase-III-Studie, in der Daratumumab s.c. in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason untersucht wurde. Das mediane PFS im Dara-Pd-Arm beträgt mehr als 12 Monate gegenüber knapp 7 Monaten mit Pomalidomid-Dex, d.h. eine beinahe Verdoppelung des PFS, obwohl neuerlich ein IMiD nach IMiD-Refraktärität verabreicht wurde. Alle Patienten waren mit Lenalidomid vorbehandelt und 80% der Patienten dieser Studie waren Lenalidomid-refraktär, das ist der bislang höchsten Anteil dieses Patientenguts in einer Studie. Die Studie unterstreicht klar die Wirksamkeit von Pomalidomid nach Lenalidomid.

Kombinationstherapien mit neuen Substanzen

Iberdomid, das neue Super-IMiD, Belantamab-Mafodotin, ein Anti-BCMA-Konstrukt, und Selinexor sind weitere neue Substanzen, die mittlerweile in Kombination untersucht werden. Z.B. erzielt Selinexor in Kombination mit Carfilzomib-Dex. sehr gute Ansprechraten von 75% bei stark vorbehandelten, refraktären Patienten, auch Patienten mit Daratumumab in der Vortherapie. Bei Iberdomid wurden Kombinationen etwa mit Daratumumab oder Bortezomib untersucht, es handelt sich um Dosisfindungsstudien, die aber aufgrund der sehr guten Datenlage bereits zur Planung von Phase-III-Studien geführt haben. Ebenfalls sehr gut wirksam ist Belantamab-Mafodotin in Kombination mit Pomalidomid-Dex. Opthalmologische Nebenwirkungen von Belantamab dürften dosisabhängig sein, die geeignete Dosis in den unterschiedlichen Kombinationen wird derzeit untersucht. Klar jedoch ist, dass auch diese neue Substanz eine sehr hohe Wirksamkeit haben wird.