Testung auf RET-Alterationen

Aktivierende Alterationen der RET-Kinase sind bei einer Vielzahl an Tumoren therapeutisch umsetzbare onkogene Treiber. RET-Fusionen treten in Untergruppen des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) und des papillären Schilddrüsenkarzinoms (PTC) auf, Keimbahn- oder somatische RET-Mutationen bei medullären Schilddrüsenkarzinomen (MTC).¹ Für die Testung auf RET-Alterationen eignet sich formalinfixiertes paraffineingebettetes (FFPE) Tumorgewebe. Ist kein Gewebe vorhanden, kann eine Liquid Biopsy in Erwägung gezogen werden.^2–4 Generell empfehlen sich für die Testung auf RET-Fusionen (NSCLC: < 2 %; PTC: 10–15 %) Next-Generation Sequencing (NGS), Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR). Die häufigsten RET-Fusionspartner sind KIF5B, CCDC6 und NCOA4.¹ Aufgrund der geringen Sensitivität von 55–65 % wird die Immunhistochemie (IHC) nicht zur Detektion von RET-Fusionsgenen empfohlen.⁵ Für die Testung auf RET-Punktmutationen (sporadisches MTC: > 60 %; Keimbahn-MTC: 98 %) kommen NGS, quantitative PCR (qPCR) und Sanger-Sequenzierung zur Anwendung.¹

Leitlinienempfehlung:

Die Leitlinien des National Comprehensive Cancer Networks (NCCN) empfehlen für das NSCLC eine Testung auf EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF und RET–Fusionen bei Patienten mit metastasierender Erkrankung. Die Testung sollte, wenn möglich, über einen breiten, panelbasierten Ansatz erfolgen – typischerweise mittels NGS.⁵ Bei richtiger Konzeptionierung können mittels NGS-Testung sowohl bekannte als auch unbekannte RET-Fusionen detektiert werden.⁶ Für Patienten, die bei Testungen mit breitem Panel keine identifizierbaren Treiberonkogene aufweisen (insbesondere bei jenen, die niemals geraucht haben), sollte ein RNS-basiertes NGS in Betracht gezogen werden, um den Nachweis von Fusionsereignissen zu maximieren.⁵ Das NCCN gibt an, dass sich molekulare Testungen beim Schilddrüsenkarzinom als vorteilhaft erweisen, wenn gezielte Therapieentscheidungen getroffen werden müssen, insbesondere bei der Teilnahme an klinischen Studien. Darüber hinaus kann das Vorhandensein einiger Mutationen eine prognostische Bedeutung haben.⁷ Molekulargenetische Untersuchungsmethoden zum Mutationsnachweis am RET-Protoonkogen stehen routinemäßig zur Verfügung und sollten bei jedem neu diagnostizierten MTC genutzt werden. Die RET-Testung ist bei Keimbahn-MTC gut etabliert. Ist die Keimbahntestung negativ oder die Familienanamnese unbekannt, sollte der Tumor auf somatische RET-Punktmutationen getestet werden.⁸