Dermatologie: Atopische Dermatitis

Die Neurodermitis weist eine besonders hohe Krankheitslast unter den Hauterkrankungen auf und ist mit einer starken Einschränkung der Lebensqualität verbunden.

Die Pathogenese der Neurodermitis vereint nach heutigem Wissensstand sowohl immunologische Veränderungen als auch eine eingeschränkte Hautbarrierefunktion. Die Wechselwirkungen dieser Hauptfaktoren sind unzureichend geklärt. Es zeichnet sich eine erhebliche Rolle der physiologischen Keimflora auf der Haut und im Darm ab (Mikrobiom). Systematische Erhebungen der Familienanamnese und moderne genetische Untersuchungen bestätigen die Existenz genetischer Faktoren, jedoch ist die Neurodermitis auch von externen Triggerfaktoren (Umweltfaktoren) sehr deutlich beeinflussbar.

Klinischer Befund

Die Hautveränderungen der Neurodermitis können sich unterschiedlich manifestieren, ein Spektrum umspannend von Papeln, Bläschen, schuppenden Plaques und Manifestationen des Kratzens (Exkoriationen beziehungsweise Lichenifizierung). In der frühen Kindheit können diese Hautveränderungen im Gesicht/Kopfbereich und streckseitig verteilt sein, im Verlauf ist eine Prädilektion der Beugen (Ellenbögen, Kniekehlen, Nacken) typisch. 20–30 % der Betroffenen zeigen eine moderate bis schwere Krankheitsaktivität. Es zeichnet sich ab, dass die oben beschriebene Heterogenität der Klinik zusammen mit einer Vielfalt von Genmutationen, die bekannt werden, die Möglichkeit in Aussicht stellen, in den nächsten Jahren Subtypen der atopischen Dermatitis genauer definierbar zu machen. Damit rückt man von der Sicht eines homogenen Krankheitsbildes Neurodermitis ab. In Zukunft wird möglicherweise die Kenntnis verschiedener Subtypen eine individuellere Therapiewahl bahnen.

Wichtigste Symptome. Neben den chronisch rezidivierenden, juckenden Papeln, Bläschen, schuppenden Plaques, Exkoriationen und der Lichenifizierung kann die Neurodermitis mit anderen Erkrankungen aus dem atopischen Formenkreis einhergehen: mit einer allergischen Rhinitis und/oder einem Asthma bronchiale sowie insbesondere bei Kindern einer Lebensmittelallergie. Die Neurodermitis wird deshalb auch atopische Dermatitis oder atopisches Ekzem genannt. Studien weisen auf eine systemische Entzündung hin, das heißt, die Erkrankung ist keineswegs auf die Haut beschränkt, geht aber vermutlich wesentlich von ihr aus. Begleiterkrankungen müssen stets mitbedacht und behandelt werden. Die weiter unten beschriebenen Optionen der Systemtherapie wirken sich auch auf die Systementzündung positiv aus.

Diagnose

Die Diagnose der Neurodermitis ist eine klinische, Labortests sind wenig hilfreich (außer zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen). Die Diagnose setzt Chronizität und Juckreiz der Hautveränderungen voraus. Die Neurodermitis ist definiert als eine chronische, juckende, entzündliche Hauterkrankung mit rezidivierendem Verlauf. Sie hat eine erhöhte Prävalenz bei Kindern (bis zu 25 %), kommt aber auch bei Erwachsenen vor (circa 4 %) und tritt in Familien gehäuft auf. Bei vielen Patienten ist das IgE im Serum erhöht, das ist allerdings nicht obligat.

Differenzialdiagnose. Weil die Manifestationsformen der Neurodermitis heterogen sind, müssen bei der Diagnosestellung zahlreiche Differenzialdiagnosen bedacht werden. Dazu gehören das allergische oder irritative Kontaktekzem, seborrhoische Dermatitis, Skabies, kutane T-Zell-Lymphome, Psoriasis, Erythrodermien anderer Ursache, Epidermomykosen, Ichthyosen, Lichtdermatosen und seltene Syndrome mit Immundefizienz (zum Beispiel Hyper-IgE-Syndrom, Wiskott-Aldrich-Syndrom et cetera). Entsprechend sind Untersuchungen zum Ausschluss dieser Differenzialdiagnosen mitunter anzuraten, zum Beispiel Nativpräparat mit Kalilauge (KOH zum Ausschluss Epidermomykose, Epikutantest zum Ausschluss Kontaktdermatitis, Biopsie mit Histologie zum Ausschluss Psoriasis, kutanes T-Zell-Lymphom, genetische Testung zum Ausschluss einer syndromalen Form).

Lokaltherapie

Die dauerhafte Grundlage jeder Lokaltherapie bei Neurodermitis ist die sogenannte Basistherapie bestehend aus rückfettenden Pflegeprodukten ohne spezifische Wirkstoffe. Studien haben gezeigt, dass die mehrfach tägliche Basistherapie die Anwendung spezifischer Wirkstoffe verringern kann, bei Neugeborenen sogar das Auftreten einer Neurodermitis verhindern/verzögern kann (Prävention). Schulungsprogramme thematisieren unter anderem die sachgemäße Basistherapie der Neurodermitis. Hingegen gibt es für Bäder (zum Beispiel die richtige Frequenz) beziehungsweise Bade-/Duschzusätze keine ausreichend belegten Wirksamkeitsnachweise.
Spezifische antientzündliche Wirkstoffe bei Krankheitsschüben sind topische Kortikosteroide (zum Beispiel Prednicarbat, Hydrocortisonbutyrat et cetera), die für die Behandlung der Neurodermitis zugelassen sind. Eine einmal tägliche Anwendung von topischen Kortikosteroiden unter begleitender Basistherapie ist laut Studien oftmals ausreichend wirksam (Speicherfunktion der Hornschicht). Über die tägliche Anwendung in der Akutphase hinaus ist in vielen Fällen die prolongierte Anwendung mit reduzierter Frequenz (2 Tage pro Woche) in der Lage, Rezidiven vorzubeugen (proaktives Schema). Nebenwirkungen inkludieren bei häufigerer (und unspezifischer) Anwendung als hier dargestellt Atrophie der Haut, Erytheme, Purpura, Akne, bei großflächiger unkontrollierter Anwendung auch Morbus Cushing. Eine relative Kontraindikation besteht bei Hautinfektionen. Selten kann eine allergische Kontaktallergisierung durch topische Kortikosteroide auftreten, was als Konsequenz eine Kontraindikation nach sich zieht.

Topische Calcineurininhibitoren (Pimecrolimus für mild moderate Krankheitsaktivität, Tacrolimus für moderat schwere Krankheitsaktivität) sind seit dem Jahr 2000 für die antientzündliche Lokaltherapie der Neurodermitis zugelassen. Tacrolimus ist bei zweimal täglicher Anwendung mit der Wirksamkeit von topischem Hydrocortisonbutyrat vergleichbar, Pimecrolimus ist schwächer wirksam. Diese Substanzen sind insbesondere bei Nebenwirkungen topischer Kortikosteroide und in empfindlichen Körperlokalisationen (Beugen, Gesicht, anogenital) von Vorteil. Auch Calcineurininhibitoren können über die tägliche Anwendung in der Akutphase hinaus durch prolongierte Anwendung in reduzierter Frequenz (2 Tage pro Woche) eingesetzt werden, um Rezidiven vorzubeugen (proaktives Schema). Potenzielle Nebenwirkungen sind eine lokale Reizung (Brennen, Rötung). Anfängliche Bedenken bezüglich eines Karzinogenitäts- beziehungsweise Lymphomrisikos haben sich seit der Zulassung auf der Basis systematischer Vigilanzdaten bislang nicht bestätigen lassen.

Die proaktive Anwendung von topischen Kortikosteroiden und Calcineurininhibitoren auch über Monate zeigte in Studien ein günstiges Wirkung-Nebenwirkung-Profil.

Weiterentwicklungen der Lokaltherapien sind auf dem Gebiet der rückfettenden Pflegeprodukte zu erwarten, das heißt durch gezieltere Ansätze mit Hilfe einer Basistherapie, um die Hautbarrierefunktion günstig zu beeinflussen.

Antiseptische Textilien können eine moderat positive Wirkung auf die Neurodermitis ausüben. Topische Antibiotika sind aufgrund der Risiken für Kontaktallergisierung und Resistenzentwicklung bei eingeschränkter Wirksamkeit nicht anzuraten.

Systemtherapie

Antibiotika. Wirksamkeit nur nachgewiesen, wenn klinisch eine Superinfektion der Hautveränderungen besteht.

Indikationsstellung. Wie bereits eingangs erwähnt, sind auf diesem Gebiet Fortschritte zu verzeichnen. Die Schlüsselfrage für den behandelnden Arzt ist, ab wann eine Systemtherapie gerechtfertigt ist. Mehrere Übersichtsarbeiten beschäftigen sich mit der Frage der Wirksamkeit, des Nebenwirkungsrisikos und der klinisch praktischen Anwendung der verschiedenen verfügbaren Systemtherapien, gehen jedoch nicht darauf ein, nach welchen Kriterien der Beginn einer Systemtherapie entschieden werden soll. Eine deutschsprachige Expertengruppe hat dazu eine Checkliste erarbeitet: www.arzneimittelleitfaden.de/checkliste-systemtherapie-neurodermitis. Darüber hinaus hat das International Eczema Committee (IEC) sechs Voraussetzungen für die Entscheidung zur Systemtherapie genannt: Ausschluss von Differenzialdiagnosen, Vermeidung von Triggerfaktoren, optimierte Lokaltherapie, adäquate Patientenschulung, Behandlung von Begleitinfektionen, Berücksichtigung der Lebensqualität, Berücksichtigung von Optionen der Lichttherapie.

Wahl der Systemtherapie: Mehrere Systemtherapien haben sich als wirksam erwiesen. Eine aktuelle europäische Leitlinie findet sich unter: www.euroderm.org/home/Guidelines/EDF-Guidelines.html.

Lichttherapie. Insbesondere die Schmalspektrum-(311–313 nm-)UV-B-Lichttherapie und die UVA1-(340–400 nm-)Lichttherapie haben sich in der Behandlung der Neurodermitis bewährt, indem sie in Studien eine > 50%ige Reduktion des Krankheitsscores nach 12 Wochen bewirken konnten. Auch eine Verbesserung der Hautbarriere wurde dokumentiert. Zu den potenziellen Nebenwirkungen gehören Phototoxizität, Hautschuppung/Trockenheit, UV-Alterung/Karzinogenese (Letztere für Schmalspektrum-UV-B-Lichttherapie in Studien bislang nicht nachweisbar). Eine Kontraindikation besteht für Kinder und immunsupprimierte Patienten.

Cyclosporin A (EMA-Zulassung). Als Immunsuppressivum in der Transplantationsmedizin über viele Jahre erprobt, in Bezug auf Hautkrankheiten in Europa für Psoriasis und Neurodermitis zugelassen. Studien haben eine > 50%ige Reduktion des Krankheitsscores der Neurodermitis nach 12 Wochen peroraler Gabe nachweisen können, der Wirkungseintritt ist rasch, oftmals bereits nach 2 Wochen (schneller als nach Methotrexat). Günstiges Wirkprofil für die Hautbarriere. Nebenwirkungen treten vielfach erst nach prolongierter Anwendung auf und inkludieren Hypertension, Elektrolytverschiebungen (Kalium), Hyperurikämie, kutane Neoplasien (erhöhtes Risiko für Plattenepithelkarzinome, Basaliome). Cy-closporin A sollte nicht mit Lichttherapie kombiniert werden, UV-Schutz ist angezeigt. Kontraindikationen bestehen für Niereninsuffiziente, bei unkontrollierter Hypertension und bei kutanen Lymphomen.

Azathioprin (Off-Label). Ein weiteres Immunsuppressivum mit langjährigen Erfahrungswerten für eine Reihe von Indika-tionen, nur Off-Label-Einsatz bei Neurodermitis, allerdings mit guten Wirksamkeitsdaten aus placebokontrollierten Studien. Deshalb ist Azathioprin beispielsweise eine therapeutische Option für Neurodermitispatienten, für die eine fehlende Wirksamkeit oder Kontraindikation für Cy-closporin A besteht. Potenzielle Nebenwirkungen inkludieren Zytopenien und Lebertoxizität. Prolongierte Anwendung prädestiniert für kutane Neoplasien (erhöhtes Risiko für Plattenepithelkarzinome, Basaliome). Azathioprin sollte nicht mit Lichttherapie kombiniert werden, UV-Schutz ist angezeigt.

Methotrexat (Off-Label). Methotrexat ist ebenfalls als Immunsuppressivum über viele Jahre in verschiedenen Indikationen im Einsatz, einschließlich Psoriasis, nicht für Neurodermitis zugelassen, jedoch bestehen gute Wirksamkeitsnachweise aus multiplen Neurodermitis-Fallserien. Diese Studien haben eine > 50%ige Reduktion des Krankheitsscores nach 12 Wochen peroraler Gabe nachweisen können (der Wirkungseintritt ist langsamer als unter Cy-closporin A). Drug Survival, das heißt, lang anhaltendes Beibehalten der Medikation ist bei Neurodermitikern unter Methotrexat länger als unter Cyclosporin A. Die Wirkung auf die Hautbarriere ist nicht bekannt. Potenzielle Nebenwirkungen inkludieren Lebertoxizität und Teratogenität. Methotrexat ist kontraindiziert in der Schwangerschaft.

Mycophenolat-Mofetil (Off-Label). Ist für die Behandlung des systemischen Lupus erythematodes und für Organtransplantatempfänger zugelassen, nicht jedoch für die Neurodermitis, obwohl es einen Wirksamkeitsnachweis aus Fallserien gibt. Potenzielle Nebenwirkungen sind gastrointestinal (Nausea, Diarrhö), Zytopenien, vermehrtes Auftreten von Herpes Zoster. Mycophenolat-Mofetil ist kontraindiziert in der Schwangerschaft.

Vitamin D (Off-Label). Bei Neurodermitikern wurde Vitamin-D-Mangel dokumentiert, der sich allerdings auch unspezifisch in der Allgemeinbevölkerung findet. Die Studienergebnisse bezüglich oraler Vitamin-D-Supplementierung bei Neurodermitikern sind uneindeutig, weil abhängig von Krankheitsscores (Verbesserung SCORAD, keine Verbesserung EASI). Potenzielle Nebenwirkungen sind jedoch mild. Hypervitaminosen mit Vitamin D können eine Hyperkalzämie bedingen. Kontraindikationen inkludieren Nierensteine, Sarkoidose.

Dupilumab (EMA-Zulassung). Seit 2017 zugelassen, wurde die Erstattung in Österreich mit Anfang 2019 geregelt (nach Ausschöpfung Lokaltherapie und Versagen, Unverträglichkeit oder KI immunmodulierender systemischer Therapie – ausgenommen Kortikoide). Die Substanz wird sub-kutan verabreicht. Studien haben eine > 50%ige Reduktion des Krankheitsscores nach 12 Wochen nachweisen können, insbesondere in Kombination mit topischen Kortikosteroiden haben 85 % der in Studien behandelten Patienten eine 50%ige Reduktion des Krankheitsscores erfahren. Es ist eine gute Wirkung auf den Juckreiz dokumentiert. Potenzielle Nebenwirkungen liegen in Lokalreaktionen, Konjunktivitis, Keratitis. Kontraindikationen bestehen bei bekannter Unverträglichkeit. Lebendvakzinen sollten vermieden werden.

Allergenspezifische Immuntherapie. Die subkutane oder sublinguale Gabe von Allergenen mit dem Ziel der Toleranzentwicklung hat bei der Neurodermitis widersprüchliche Ergebnisse erbracht. Die besten Daten betreffen Hausstaubmilben-, in geringerem Ausmaß Birkenpollen- und Gräserpollen-Extrakte. Jedoch wird angesichts der Studienlage keine generelle Empfehlung für diesen Behandlungsmodus abgegeben, obwohl es im Einzelfall eine attraktive Therapieoption sein kann, insbesondere wenn gleichzeitig eine inhalative Allergie besteht.
Varizellenimpfungen sind bei Kindern mit Neurodermitis nachweislich sicher und anzuraten.

Jeglichen Diätmaßnahmen – insbesondere bei Kindern – ist eine detaillierte allergologische Diagnostik vorzuschalten, um einem unnötigen Risiko für Malnutrition vorzubeugen.

Die Zusammenfassung verfügbarer Studiendaten ergibt wenig Vorteile durch Antihistaminika. Auch für andere, teils seit Jahren propagierte Behandlungsoptionen liegen derzeit keine ausreichenden Wirksamkeitsnachweise in größeren Patientenkollektiven vor, das heißt, alles, was hier und in der zitierten Leitlinie nicht genannt wird, bedarf besserer Wirksamkeit-Nebenwirkung-Nachweise. Systemische Kortikosteroide haben kaum eine Berechtigung, sind nur in Ausnahmefällen und sehr kurzfristig einsetzbar. Es gibt eine Reihe weiterer viel versprechender neuer Systemtherapieansätze, zu denen aktuell Studien laufen, zum Beispiel auf dem Gebiet der Small Molecules. Sämtliche Systemtherapien sollten mit einer adäquaten Lokaltherapie kombiniert werden.