Focus Blase: Botulinumtoxin Typ-A “Second Line” bei Off-Label-Indikationsstellung

Bei der medikamentösen Therapie der ÜAB spielen Antimuskarinika eine zentrale Rolle. Bei nahezu gleicher Wirkpotenz unterscheiden sie sich in ihrem Nebenwirkungsprofil und der Interaktion mit anderen Medikamenten. Botulinumtoxin Typ A ist eine komplikationsarme Second-Line-Therapie bei Formen der Detrusor- und Sphinkterüberfunktion. Die Anwendung erfolgt dennoch “off Label”.

Antimuskarinika

Zu den Antimuskarinika zählen Oxybutynin, Propiverin, Tolterodin, Trospium-Cl und M3-Inhibitoren (Solifenacin, Darifenacin). Die Wirksamkeit dieser Substanzen ist nahezu gleich. Verallgemeinert ist eine deutliche Verbesserung der Symptomatik bei 60-70% erreichbar. Zwar tritt die Wirkung sofort ein, aber erst nach 4 bis 8 Wochen ist der Erfolg endgültig beurteilbar. Viele Patienten müssen erst wieder lernen, ihren medikamentös ruhig gestellten Blasen auch wieder vertrauen zu können.
Die einzelnen Medikamente unterscheiden sich jedoch wesentlich in der Rate anticholinerger Nebenwirkungen (Mundtrockenheit, Obstipation, Akkomodati onsstörungen, Verschlechterung eines Engwinkelglaukoms, Tachykardie, Übelkeit). So ist die Rate der Mundtrockenheit bei oralem Oxybutynin am höchsten. Das transdermale Oxybutynin weist hingegen durch die optimierte Pharmakokinetik das beste Nebenwirkungsprofil auf, jedoch auch eine etwas geringere Therapiestärke. Zudem besteht eine Limitierung durch Hautunverträglichkeiten, insbesondere bei älteren Patienten und Kindern. Die Obstipation ist eher eine “Domäne” der M3-Inhibitoren. Ähnlich verhält es sich bei zentralnervösen Nebenwirkungen. Oxybutynin ist stark liquorgängig und bewirkt eine starke Beeinträchtigung der kognitiven Fähigkeiten. Daher wird diese Substanz v.a. bei älteren Patienten (> 70 a) und solchen mit kognitiven Defiziten nicht mehr empfohlen. Auch die Anwendung bei Kindern scheint problematisch. Das quartenäre Amin Trospium-Cl ist wegen seiner geringen Lipophilie und dem großen Molekülgewicht kaum in der Lage, eine gesunde Blut-Hirn-Schranke zu passieren, und scheint daher besonders für neurologische Patienten geeignet. Insbesondere bei Verwendung von Cholinergika zur Therapie von neurologischen Grunderkrankungen (Mb. Parkinson) ist dies zu berücksichtigen. M3-Inhibitoren zeichnen sich durch ein gutes Wirkungs- und – bis auf die Obstipation – ein geringes Nebenwirkungsprofil aus. Allgemein muss aber gesagt werden, dass es kaum fundierte und validierte Daten in diesem nunmehr viel beachteten Nebenwirkungsgebiet gibt. Auch müssen Medikamenteninteraktionen vermehrt beachtet werden. Die geringe hepatale Belastung einiger Antimuskarinika (Trospium-Cl) kann bei der Wahl des geeigneten Medikaments von Bedeutung sein. Auch wird Trospium in hoher Konzentration renal unverändert ausgeschieden, eine direkte Wirkung auch am Urothel scheint gesichert. Neue Substanzen werden auch als Extended-Release-Formulierungen zur Einmalgabe angeboten, was die Compliance der Einnahme sicher fördert. Zudem wird das Wirk- und Nebenwirkungsprofil durch die kontinuierliche Abgabe von kleinen Mengen an Antimuskarinika verbessert. Natürlich geht dies zu Lasten einer an den Patienten adaptierten Titrierbarkeit.

Alphablocker (Tamsulosin, Doxazosin, Terazosin): Bei Detrusor-Blasenhals-Dysfunktion und bei sekundärer Dranginkontinenz durch Obstruktion evtl. in Kombination mit Antimuskarinika könne diese Substanzen eingesetzt werden. Typische Nebenwirkungen sind Schwindel, Kopfschmerzen, Mattigkeit und die orthostatische Hypotonie.

Östrogene (Östriol): Diese sind bei nachgewiesenem Östrogenmangel zur Behandlung der Schleimhautatrophie indiziert. Die Applikation kann oral oder lokal erfolgen. Als Monotherapie sind sie jedoch selten erfolgreich.

Phytopharmaka: Eine Unzahl von Präparaten wird auch von seriöser Seite verwendet. Deren Effektivität wurde in brauchbaren wissenschaftlichen Studien bisher kaum dokumentiert, sie gelten daher als nicht anerkannt.

Medikamente beim chronischen Blasenschmerzsyndrom (Heparin, Pentosanpolysulfat, Hyalase, Chondroitinsulfat): Bei therapierefraktärer ÜAB können diese Medikamente oral oder topisch in die Blasen zum Wiederaufbau der so genannten GAG-Schicht verwendet werden.

Botulinumtoxin Typ-A

Das Botulinumtoxin Typ-A bindet sich an die cholinerge Endigung der motorischen Endplatte und wird dort eingeschleust. Dadurch interferiert das Toxin mit der Exocytose der cholinergen Vesikel und induziert eine irreversible Chemodenervation. Die motorische Endplatte ist nach der völligen Entleerung noch vorhandener cholinerger Vesikel funktionsuntüchtig, aber durch so genanntes “Sprouting” entstehen Umgehungskreisläufe mit neuen Endplatten. Daher kommen die muskulären Funktionen nach mehreren Monaten wieder zurück.
Botulinum-A-Toxindepots (Botox^® 50 bis 300 U, Dysport^® 250 bis 1000 U) werden in die Blasenwand jeweils in 20 bis 40 Areale suburothelial unter Aussparung der Ostien zystoskopisch injiziert. Die Aussparung des Trigonums wird nicht mehr empfohlen, neuere Studien weisen dieser Region bei der Therapie der ÜAB sogar eine besondere Bedeutung zu. Botulinumtoxin Typ-A wird bei Versagen von Antimuskarinika oder anderer Standardtherapien als “Second-Line-Therapien” eingesetzt. Die Behandlung erfolgt dabei “off Label”, wenngleich die entsprechenden Datenlagen eine fundierte Evidenz der Wirksamkeit erlauben. Die Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie und die Detrusorhyperaktivität bei neurogener Genese sind gesicherte Indikationen. Bei idiopathischen Formen ist das Indikationsprofil noch unklar.
Eine absolute Kontraindikation für die Injektion von Botulinumtoxin Typ-A besteht bei der Myasthenia gravis, beim Lambert-Eaton-Syndrom sowie in der Schwangerschaft oder Stillperiode. Relative Kontraindikationen stellen alle schweren Formen der Dysphagie und andere Krankheiten mit hohem Aspirationsrisiko dar. Auch die gleichzeitige Anwendung mit Aminoglykosiden stellt ein Risiko dar, eine Anwendung ist daher erst 3 Tage nach Antibiotikagabe möglich. Allergien werden meist nur durch die Trägerproteine ausgelöst. Eine Harninkontinenz kann durch eine akzidentelle Sphinkterlähmung verursacht werden.
Bei sehr hohen Standarddosierungen wurden systemische Lähmung und Schwächen beschrieben, bisher jedoch nicht im urologischen Bereich. Ein erwünschtes Wirkungsprofil ist die Detrusorschwäche, dies kann aber bei grenzwertiger Detrusorfunktion zur chronischen Harnretention führen, daher ist eine entsprechende Aufklärung und ISK-Einschulung (intermittierende Selbstkatheterismus- Einschulung) vor Therapie erforderlich. Gewöhnungseffekte (Tachyphylaxie) durch die wiederholte Anwendung sind möglich und in ca. 9% erwartbar. Auch primäre Botulinum-Typ-A-Resistenzen sind bekannt. Differenzialdiagnostisch muss dies aber von Verarbeitungs- oder Applikationsfehlern abgegrenzt werden.

ao. Univ.-Prof. Dr. H. Christoph Klingler, FEBU
Universitätsklinik für Urologie, Medizinische Universität Wien

^{Literatur beim Verfasser}