Immuntherapie des Bronchialkarzinoms

Seit 2015 ist die Immuntherapie beim Bronchialkarzinom fixer Bestandteil neuer Studien. Wir werden geradezu von neuen Daten einer bahnbrechenden Therapieform überhäuft. In den letzten Jahrzehnten gab es keinen vergleichbaren Fortschritt in der Behandlung des Lungenkarzinoms.
Diese Tatsache wurde auch mit der Vergabe des Nobelpreises 2018 an die Väter der Checkpoint-Inhibitoren – James P. Allison und Tasuku Honjo – gewürdigt.

Wie funktioniert diese Therapie? Allison und Honjo hatten entdeckt, dass bestimmte Proteine als eine Art Bremse für das Immunsystem wirken und dieses von der Bekämpfung der Tumorzellen abhalten. Löst man diese Bremse durch sogenannte Checkpoint-Inhibitoren, attackieren die Immunzellen die Krebszellen. Der amerikanische Wissenschafter J. P. Allison befasste sich mit dem Protein CTLA-4, der japanische Forscher T. Honjo mit dem Rezeptor PD-1, der über einen anderen Wirkmechanismus das Immunsystem ausbremst.
Über eine Blockade dieser Rezeptoren durch Checkpoint-Inhibitoren kann das Immunsystem entfesselt werden und den Tumor im besten Fall eliminieren. Diese Erfolge konnten in erster Linie beim Melanom und beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) durch Studien belegt werden und finden demnach bereits Platz in den internationalen Guidelines.

First-Line-Therapie des NSCLC

Eine Reihe von Studien wurde in den Jahren 2016 bis 2018 veröffentlicht, welche die Therapie des Bronchialkarzinoms entscheidend veränderten und noch verändern werden. Als Biomarker hat sich PD-L1 auf den Tumorzellen etabliert und wird bei allen Biopsien reflexartig von Pathologen bestimmt (Abb. 1).

 

 

Hohe PD-L1-Expression (≥= 50 %)

In der Phase-III-Studie KEYNOTE-0241 wurde der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab in einer Fixdosis von 200 mg alle 3 Wochen bei insgesamt 305 unbehandelten Patienten mit NSCLC gegen eine platinbasierte Chemotherapie untersucht (mehrheitlich Platin und Pemetrexed). Voraussetzung war eine PD-L1-Expression von zumindest 50 %. Nicht inkludiert waren Patienten mit einer EGFR-Mutation oder ALK-Translokation. Das progressionsfreie Überleben (PFS) konnte signifikant verlängert werden und betrug median 10,3 Monate vs. 6,0 Monate mit Chemotherapie (HR 0,50 bei p < 0,001). Die Studie musste sogar aufgrund des Überschreitens der Signifikanzgrenze zum Zeitpunkt der Interimsanalyse vorzeitig abgebrochen werden. Die Wirkung konnte sowohl für Adenokarzinome als auch für Plattenepithelkarzinome nachgewiesen werden. Bei signifikant höheren Ansprechraten war wenig überraschend auch das Gesamtüberleben (OS) deutlich besser (HR 0,60 bei p < 0,001).

In der KEYNOTE-0422, einer Phase-III-Studie, wurden Patienten mit PD-L1 ≥= 1 % randomisiert. Bei der Auswertung der Daten wurde ein Vergleich gezogen zwischen Chemotherapie und Immuntherapie in der Gruppe mit über 50 % PD-L1-Expression sowie über 20 % bzw. alle über 1 % Expression. Das dabei positive Ergebnis wurde in erster Linie durch die „Hoch-Exprimierer“ (über 50 %) getragen. Bei den Patienten mit einer niedrigen Expression (1–49 %) konnte kein signifikanter Vorteil der Monoimmuntherapie gegenüber der Chemotherapie nachgewiesen werden. Die Daten der KEYNOTE-024 konnten damit bestätigt werden. Die Behandlung von Patienten mit einer PD-L1-Expression < 50 % mit alleiniger Immuntherapie in der First-Line-Therapie war aber somit vom Tisch.

Fehlende bzw. niedrige PD-L1-Expression

Mit Spannung wurden heuer die Kombinationstherapie-Studien erwartet. Patienten mit einer niedrigen PD-L1-Expression kommen für eine alleinige Immuntherapie nicht in Frage. Eine Kombination aus Chemotherapie und Immuntherapie bzw. Kombinationen aus verschiedenen Checkpoint-Inhibitoren (CTLA-4 und PD-1) wurden in verschiedensten Studien getestet. Hier ein Auszug der Wichtigsten.

KEYNOTE-1893: Patienten mit metastasierten „non-squamous“ NSCLC wurden bei ECOG 0–1 eingeschlossen und mit einer Kombination aus Chemotherapie plus 200 mg Pembrolizumab oder Chemotherapie plus Placebo behandelt. Die Kombinationsgruppe hatte sowohl ein deutlich verbessertes OS als auch PFS. Die Ansprechraten konnten durch die Kombination deutlich verbessert werden (ORR 47,6 % vs. 18,9 %). Die OS-HR lag für die gesamte Population bei 0,49 und war bei allen PD-L1-Subgruppen signifikant besser (< 1 % HR 0,59, 1–49 % HR 0,55, ≥ 50 % HR 0,42). Auf Grund dieser Daten fand die Kombinationstherapie zur Behandlung von Patienten mit > 50 % PD-L1 ihren Platz in den im Oktober 2018 erschienen ESMO-Guidelines und ist wohl auch in der täglichen Praxis der neue Standard of Care.

IMpower 1504: Die Kombination Chemotherapie (Carboplatin/Paclitaxel) mit Bevacizumab und dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab zeigte auch in dieser Studie einen signifikanten Vorteil gegenüber alleiniger Chemotherapie; vor allem bei Patienten mit EGFR/ALK-Alterationen oder Lebermetastasen. Diese Patientengruppe sollte zuvor selbstverständlich eine entsprechende Target-Therapie erhalten haben.

CheckMate 2275: Diese Phase-III-Studie verglich unter anderem die Kombination aus zwei Checkpoint-Inhibitoren (Nivolumab und Ipilimumab) mit einer histologiebasierten Chemotherapie. Hier wurde nicht nur PD-L1 als Biomarker herangezogen, sondern auch TMB (Tumor mutational Burden, Cut-off 10 mut/Mb). Hohes TMB war mit einer signifikanten Verbesserung des PFS im Immuntherapie-Kombi-Arm verknüpft. Festzuhalten ist, dass derzeit noch keine flächendeckende Messung des TMB zur Verfügung steht. Es scheint, dass auch dieser Biomarker in Zukunft seine Bedeutung bekommen wird.

IMpower 1326: Bei der World Conference on Lung Cancer (WCLC) im September 2018 wurde diese Studie präsentiert. Vom Design durchaus mit der KEYNOTE-189 vergleichbar, warten wir hier noch auf die OS-Daten. Im Immuntherapie-Arm kam wieder Atezolizumab zum Einsatz. Das mediane PFS war signifikant besser im Kombinationsarm (HR 0,6); Grund genug, um auch in die neuen ESMO-Richtlinien als mögliche Alternative aufgenommen zu werden.

KEYNOTE-4077: Diese randomisierte, placebokontrollierte Studie verglich bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom die Chemotherapie (Carboplatin/Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel) mit der Kombinationstherapie mit Pembrolizumab. Die Kombination hatte ein besseres Ansprechen (58 % vs. 35 %) und ein verbessertes Überleben (HR 0,64). Damit wird diese Kombination auch als neuer Standard beim Plattenepithelkarzinom angesehen.

Die IMpower 131 (Plattenepithelkarzinom: Carboplatin/Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel vs. Kombi mit Atezolizumab) zeigte ein leicht verbessertes PFS für die Kombination. Diese Daten konnten allerdings noch nicht mit verbesserten OS-Daten untermauert werden.

Kleinzelliges Bronchialkarzinom

IMpower 1338: Eine Phase-I/III-Studie untersuchte den Einsatz von Atezolizumab in der Erstlinientherapie des kleinzelligen Bronchuskarzinoms in der Kombination mit der Standard-Chemotherapie Carboplatin und Etoposid. Die Daten wurden im September beim WCLC in Toronto erstmalig präsentiert. Dabei zeigte sich ein Überlebensvorteil von 2 Monaten für die Kombinationsgruppe (HR 0,70). Auch das PFS zeigte sich verlängert (5,2 vs. 4,3 Monate). Somit könnte in Zukunft auch der Einsatz der Immuntherapie beim kleinzelligen Karzinom seine Berechtigung bekommen.

Stadium III – Kombination Radio- mit Immuntherapie

Der Einsatz des PD-L1-Antikörpers Durvalumab nach einer platinbasierten Chemoradiotherapie wurde in der placebokontrollierten Phase-III-Studie PACIFIC bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen, inoperablen Tumoren untersucht.9 Eingeschlossen waren Patienten im Stadium IIIA/B. Die Zugabe der Immuntherapie verdreifachte das PFS (16,8 vs. 5,6 Monate; HR 0,52). Besonders zu erwähnen ist, dass die Immuntherapie die Entstehung der Metastasen reduzierte, insbesondere die Rate der Hirnmetastasen. Die nun vorliegenden positiven OS-Daten vom WCLC 2018 (HR 0,68) (Abb. 2) bestätigen dieses neue Therapieregime als Standard of Care.

 

 

Nebenwirkungen der Immuntherapie

Über viele Jahre sind wir Ärzte mit der Behandlung der Nebenwirkungen einer Chemotherapie vertraut. Regelmäßige Blutbildkontrollen unter Beachtung der Leukozytenzahl gehören zum Alltag der onkologisch tätigen Ärzte sowie auch der Allgemeinmediziner. Durch supportive Maßnahmen gelang es, die Lebensqualität unserer Chemotherapie-Patienten zu verbessern.
Mit der Immuntherapie stehen wir nun vor neuen Herausforderungen. Im Grunde ist die Verträglichkeit dieser neuen Therapie sehr zufriedenstellend. Hämatologische Probleme sind von absoluter Seltenheit. Auch Haarausfall, Übelkeit mit Erbrechen und andere typische Nebenwirkungen der Chemotherapie sind bei der Immuntherapie kaum noch zu registrieren. Trotzdem müssen wir Ärzte genau die Vorzeichen von seltenen, aber möglicherweise sogar tödlichen Komplikationen unter Immuntherapie erkennen. Vor allem die Pneumonitis stellt eine äußerst gefährliche Komplikation dar, wo rasches Handeln unerlässlich ist. Der Einfluss dieser Therapie auf endokrine Organe ist bekannt und muss immer im Fokus bei jeglichem Patientenkontakt bleiben (Hypo- oder Hyperthyreose, Hypophysitis, adrenale Insuffizienz). Auch Autoimmunhepatitiden, Nephritiden und Myokarditiden wurden beobachtet und müssen rasch einer Kortisontherapie unterzogen werden. Die etwas leichteren Verlaufsformen einer Dermatitis oder Diarrhö werden uns nun wesentlich häufiger beschäftigen. Bei einer seltenen schweren Diarrhö muss allerdings auch an eine Kolitis gedacht und entsprechend mit Kortikosteroiden behandelt werden. Schlussendlich gehören auch harmlose Gelenkschmerzen bis schwere rheumatische Veränderungen zur Palette der möglichen Komplikationen.

Resümee

Die Immuntherapie hat nun gänzlich in unsere Therapiemöglichkeiten des metastasierten Bronchuskarzinoms Einzug gehalten. Ob als Monotherapie bei „PD-L1 high“-Tumoren oder in Kombination mit einer klassischen Chemotherapie, die Immuntherapie ist bereits in der Erstlinie angekommen. Das Wissen um neue Nebenwirkungen ist von immenser Bedeutung und muss im Sinne unserer Patienten aktualisiert werden.

 

1 Reck M et al., N Engl J Med 2016; 375(19):1823–33
2 Lopes G et al., J Clin Oncol 2018; 36(18 Suppl):LBA4
3 Gandhi L et al., NEJM 2018; 378:2078–92
4 Socinski MA et al., NEJM 2018; 378:2288–2301
5 Hellmann MD et al., NEJM 2018; 378:2093–2104
6 Papadimitrakopoulou V et al., WCLC Toronto 2018, Abstr. OA 05.07
7 Paz-Ares L et al., NEJM 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1810865
8 Horn L et al., N Eng J Med 2018
9 Antonia SJ et al., NEJM 2017; 377(20):1919–29