Lipoprotein(a) – „prevent the preventable“

Lipoprotein(a) (Lp[a]) ist mittlerweile zu einem anerkannten Risikofaktor für arteriosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen sowie Aortenklappenstenosen avanciert und hat in den aktuellen europäischen wie nordamerikanischen Leitlinien einen wichtigen Platz für die Risikostratifizierung eingenommen.^1–3 Auch wenn Lp(a) genetisch determiniert ist⁴, kann man dem Gesamtrisiko, das durch hohes Lp(a) recht deutlich gesteigert wird, durchaus etwas entgegensetzen.

Was ist Lp(a), und wodurch unterscheidet es sich von LDL-Cholesterin?

Lp(a) ist ein Molekül aus Fett und Eiweiß, das im Blut zirkuliert und vom Aufbau her einem LDL-Cholesterin-Partikel ähnelt, aber zusätzlich das Eiweiß Apolipoprotein(a) trägt. Dieses Apo(a) macht Lp(a) besonders „klebrig“, es lagert sich gerne in der arteriellen Gefäßwand ein und fördert deren Entzündung. Die Atherogenität dürfte vor allem von den zahlreichen oxidierten Phospholipiden herrühren, die Lp(a) dosisabhängig trägt.⁵ Dies erklärt, warum Lp(a) Arteriosklerose mit Plaquebildungen und Aortenklappenverkalkungen begünstigen kann.^{6, 7}

Wichtige Eigenheiten von LDL-Cholesterin und Lp(a)¹:

• LDL-, HDL- und Gesamtcholesterin werden durch Ernährung, Gewicht und Lebensstil und teilweise auch genetisch beeinflusst, während Lp(a) zu etwa 70–90 % genetisch festgelegt ist und sich im Laufe des Lebens meistens nur wenig verändert.
• Ein normales LDL-Cholesterin schließt ein erhöhtes Lp(a) nicht aus – beides sind unabhängige Risikofaktoren. Daher sollte man Lp(a) unbedingt zumindest einmal im Leben messen, damit man die wichtige Information bzgl. des persönlichen Arterioskleroserisikos erhalten kann.
• Die bei der Gesundenuntersuchung oder bei Standardblutbildern gemessenen Laborwerte enthalten üblicherweise keine Lp(a)-Messung; es muss zurzeit noch gezielt angefordert werden.

Lp(a) ist hochgradig genetisch reguliert– es ist aber falsch, Genetik mit Schicksal gleichzusetzen

Dass Lp(a) weitgehend genetisch bestimmt ist, bedeutet aus wissenschaftlicher Sicht: Die Höhe hängt zum überwiegenden Teil von genetischen Varianten im LPA-Gen ab und ist schon mit der Empfängnis „programmiert“, ähnlich wie eine angeborene Blutgruppe.⁸ Klassische Faktoren wie Ernährung, Bewegung oder Cholesterinsenkung mit Statinen verändern Lp(a) kaum, weshalb sich der Wert bei wiederholten Messungen bis auf wenige Ausnahmen meist nur geringfügig ändert.⁴

In der öffentlichen Diskussion werden zwei Dinge häufig missverstanden:

• „Genetisch“ wird oft mit „unveränderbar und hoffnungslos“ gleichgesetzt. Ein sehr gutes Beispiel, dass dies mitunter falsch ist, sehen wir bei der familiären Hypercholesterinämie, bei der die LDL-Cholesterin-Werte genetisch bedingt massiv erhöht sind und die davon Betroffenen schon in sehr jungen Jahren in Gefahr sind, Herzinfarkte zu erleiden, wenn sie nicht behandelt werden. Wir haben mehrere Medikamente zur Verfügung, mit denen man diese genetisch bedingten erhöhten LDL-Cholesterin-Werte massiv senken kann und die Betroffenen damit eine normale Lebenserwartung haben. Voraussetzung ist, dass man diesen genetischen Defekt frühzeitig feststellt und mit der Behandlung beginnt. Tatsächlich erhöht ein hoher Lp(a)-Wert die Grundgefährdung – ob daraus ein Herzinfarkt wird, hängt aber auch stark von anderen, gut beeinflussbaren Risikofaktoren ab.
• Andere glauben umgekehrt, man könne ein hohes Lp(a) einfach „wegtrainieren“ oder „wegdiäten“. Lebensstil ist enorm wichtig, senkt aber vor allem das übrige Risiko; den Lp(a)-Spiegel selbst beeinflusst es so gut wie nicht.

Risiko versus Relevanz: Nicht jeder Mensch mit erhöhtem Lp(a) entwickelt Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Nicht jeder Mensch mit erhöhtem Lp(a) erleidet zwangsläufig einen Herzinfarkt oder Schlaganfall (wie auch nicht alle starken Raucher:innen einen Lungenkrebs bekommen). Wir sprechen bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen von sogenannten „komplexen Erkrankungen“. Das bedeutet, dass zahlreiche Risikofaktoren und vor allem hunderte von Genen bzw. Genvarianten schlussendlich dazu beitragen, ob jemand wirklich einen Herzinfarkt bekommt. Die traditionellen Risikofaktoren sind jedem bekannt:

• Alter,
• Geschlecht,
• hoher Blutdruck,
• hoher LDL-Cholesterin-Spiegel,
• schlechte Stoffwechsellage wie Prädiabetes oder Diabetes,
• Übergewicht,
• Rauchen,
• ungesunde Ernährung und
• eine familiäre Vorgeschichte für Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Manche dieser Faktoren können wir entweder durch Medikamente und/oder Lebensstilveränderungen zu einem Besseren hin verändern (was aber in der Regel unzureichend gemacht wird). Wenn nun viele dieser traditionellen Risikofaktoren mit einem hohen Lp(a)-Spiegel zusammenkommen, dann multiplizieren sich diese einzelnen Risikofaktoren sogar, und das Risiko kann enorm ansteigen (Abb. 1).⁴

Abb. 1: Konzept der Lebenszeit-Risiko-Matrix, basierend auf Berechnungen für das Lp(a)-Consensus- Statement der European Atherosclerosis Society

Der durch Veränderungen im LPA-Gen bedingte hohe Lp(a)-Spiegel ist einer der stärksten genetischen Faktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Daneben gibt es aber noch mehrere Hundert andere genetische Varianten mit geringeren Auswirkungen der einzelnen Varianten. Wenn jemand viele von diesen Genvarianten hat, dann steigt das Risiko nochmals an. Oder jemand kann auch wenige von diesen Varianten oder sogar schützende Varianten haben. Dieses Zusammenspiel ist wesentlich dafür verantwortlich, ob jemand schlussendlich erkrankt oder nicht.

Ob das genetische Risiko klinisch relevant wird, hängt im Wesentlichen davon ab, ob weitere ungünstige Faktoren dazukommen.

Wichtige Einflussfaktoren sind unter anderem:

• Höhe und Dauer der Lp(a)-Belastung: Sehr hohe Werte über Jahrzehnte erhöhen das Risiko stärker als moderate Erhöhungen.
• Klassische Risikofaktoren: Rauchen, Bluthochdruck, Diabetes, hohe LDL-Cholesterin-Werte, Übergewicht und Bewegungsmangel wirken mit Lp(a) zusammen und vervielfachen das Gesamtrisiko (Abb. 1 und 2).
• Entzündung und Begleiterkrankungen: Eine erhöhte langandauernde Entzündungsaktivität im Körper oder eine bereits bestehende Gefäßverkalkung können dazu führen, dass Lp(a) stärker „ins Gewicht fällt“.
• Alter, Geschlecht und Vorerkrankungen: Bei Personen mit bereits bestehender Herz-Kreislauf-Erkrankung oder Aortenklappenstenose wird ein hohes Lp(a) besonders relevant.
• Wichtig ist auch, wie lange jemand z. B. hohen LDL-Cholesterin-Werten oder einem hohen Blutdruck ausgesetzt ist. Daher ist es besonders wichtig, dass man bereits in jungen Jahren feststellt, ob jemand diesen Risikofaktoren ausgesetzt ist, um möglichst früh mit präventiven Maßnahmen gegenzusteuern.

Prävention und Grenzen: Welche Rolle kann Prävention bei genetischen Risikofaktoren wie Lp(a) realistisch spielen?

Prävention kann bei genetisch bedingten Risikofaktoren wie Lp(a) sehr viel bewirken, auch wenn sie den Lp(a)-Wert selbst kaum senkt. Der Schlüssel ist, das angeborene „Mehr-Risiko“ durch konsequente Kontrolle aller beeinflussbaren Risikofaktoren zu senken (Abb. 1 und 2 sowie Perrot et al.⁹). Das bedeutet:

• LDL-Cholesterin konsequent senken (Ernährung, Statine, ggf. PCSK9-Hemmer): Je tiefer, desto besser. Nach dem neuesten 2025 Focused Update der ESC/EAS ist jemand mit einem Lp(a)-Wert über 50 mg/dl (105 nmol/l) bezüglich der Risikostratifizierung einer höheren Risikokategorie zuzuordnen, mit niedrigeren LDL-CholesterinZielwerten.²
• Blutdruck und Blutzucker optimal einstellen.
• Nicht rauchen, regelmäßig körperlich aktiv sein und auf ein gesundes Gewicht sowie eine gesunde Ernährung achten.

Wir haben in sogenannten Kosten-Effektivitäts-Analysen berechnet, dass man bei einmaliger Messung von Lp(a) bei allen Menschen in Österreich in der Generation der 40–69-Jährigen insgesamt ungefähr 30.000 Herzinfarkte und 5.000 Schlaganfälle vermeiden könnte, wenn man bei erhöhten Lp(a)-Werten diese Menschen in eine höhere Risikogruppe einordnen und intensiver mit LDL-Cholesterin- und blutdrucksenkenden Medikamenten behandeln würde. Dies würde bei konsequenter Befolgung sogar zu einer Ersparnis von 1,4 Milliarden Euro führen.¹⁰

Die Grenzen:

• Lp(a) bleibt trotz perfekten Lebensstils erhöht, das „Grundrauschen“ des Risikos verschwindet nicht vollständig.
• Es gibt bisher noch keine zugelassene Therapie, die Lp(a) gezielt und stark senkt; entsprechende Medikamente befinden sich aber in späten Stadien der klinischen Entwicklung, und eine erste Phase-III-Studie wird voraussichtlich 2026 publiziert werden.
• Deshalb ist es wichtig, Lp(a) als langfristigen Risikomarker zu verstehen: Einmal messen, das Ergebnis ernst nehmen – und dann möglichst früh mit konsequenter Prävention beginnen, um die vorhandene genetische „Karte“ bestmöglich auszuspielen. Wenn man es erst später im Leben misst (z. B. erst nach dem ersten Herzinfarkt oder Schlaganfall), dann hat man Jahrzehnte der Präventionsmöglichkeiten verloren und man hätte bei konsequenter Prävention die Katastrophe evtl. verhindern oder ins höhere Alter „verschieben“ können.
• Für Lp(a) ist durch die hohe genetische Festlegung besonders wichtig, dass man bei einem Menschen mit hohem Lp(a)-Wert auch an die Familie der betroffenen Person denkt: Man sollte unbedingt deren Eltern, Geschwister und Kinder zu einer Lp(a)-Messung motivieren. Sollte Lp(a) bei diesen Angehörigen erhöht sein, dann gilt auch bei diesen, die Risikofaktoren so gut wie möglich zu behandeln (Abb. 2).

Praktische Umsetzung im klinischen Alltag

In Abbildung 2 sind die Kernbotschaften zur Lp(a)-Teststrategie, Risikoklassifizierung und Risikoneuklassifizierung auf Grundlage des Lp(a)-Testergebnisses sowie das Management hoher Lp(a)-Werte dargelegt.¹¹ In einem Nachfolgedokument zum Lp(a)-Consensus-Statement¹wurden 30 „Frequently asked Questions“, die für die tägliche Praxis relevant sein können, publiziert.¹²

Abb. 2: Flussdiagramm einer Lp(a)-Teststrategie, Risikoklassifizierung und Risikoneuklassifizierung auf Grundlage des Lp(a)-Testergebnisses sowie Management hoher Lp(a)-Werte

Resümee

Lp(a) ist ein stark genetisch determinierter, unabhängiger Risikofaktor für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Aortenklappenstenose; seine Konzentration bleibt im Lebensverlauf weitgehend konstant und wird durch den Lebensstil kaum beeinflusst. Da ein normales LDL-Cholesterin ein erhöhtes Lp(a) nicht ausschließt, sollte Lp(a) bei jedem Menschen zumindest einmal im Leben gezielt gemessen und bei erhöhtem Wert auch bei Verwandten ersten Grades bestimmt werden. Werte über 50 mg/dl (105 nmol/l) gehen mit einem erhöhten Risiko einher, wobei das Risiko dosisabhängig vom 1,4-Fachen (bei 50 mg/dl) bis zum mehr als 3-Fachen (bei über 150 mg/dl) ansteigt und sich mit klassischen Risikofaktoren wie Rauchen, Hypertonie, Diabetes und hohem LDL-Cholesterin multiplikativ verstärkt. Auch wenn Lp(a) selbst derzeit nicht gezielt behandelbar ist, lässt sich das Gesamtrisiko durch konsequente Kontrolle aller übrigen Risikofaktoren – insbesondere durch intensive LDL-Senkung, optimale Blutdruck- und Glukoseeinstellung, Rauchstopp und Lebensstilmodifikation – deutlich reduzieren. Modellrechnungen zeigen, dass ein systematisches Lp(a)-Screening mit entsprechender Intensivierung der Prävention zahlreiche kardiovaskuläre Ereignisse sowie erhebliche Gesundheitskosten einsparen könnte.