Therapie der Hepatitis D – Licht am Horizont?

Weltweit sind in etwa 10–20 Millionen Menschen mit dem Hepatitis-D-Virus (HDV) infiziert. Die HDV-Infektion gilt als die schwerwiegendste Form der Virushepatitis und ist bisher am schwierigsten zu behandeln.

HDV – Pathogenese

Beim Hepatitis-D-Virus handelt es sich um ein inkomplettes Virus, das sich zwar in den Wirtszellen replizieren kann, zur Bildung von infektiösen Viruspartikeln jedoch die Hüllproteine des Hepatitis-B-Virus (HBV) benötigt. Eine HDV-Infektion tritt deshalb nur in Kombination mit einer HBV-Infektion auf – entweder als Simultaninfektion mit HBV und HDV oder bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion als HDV-Superinfektion. Die Superinfektion führt in fast 90 % der Fälle zu einem chronisch aktiven Verlauf mit frühzeitig auftretender Leberzirrhose und einem hohen Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom.

Antivirale Substanzen als neue Therapieansätze

Stehen für die Behandlung der chronischen HBV-Infektion seit vielen Jahren verschiedene hochwirksame antivirale Medikamente zur Verfügung, gibt es jedoch zur Behandlung der HDV-Infektion derzeit keine zugelassenen direkt antiviral wirkenden Medikamente. Eine antivirale Therapie mit pegIFNα für 48 Wochen führt lediglich bei ca. 20 % der chronisch HDV-/HBV-infizierten Patienten zu einer dauerhaften Heilung. Die Suche nach neuen Therapiemöglichkeiten läuft auf Hochtouren; derzeit befinden sich drei verschiedene Klassen von antiviralen Substanzen in der klinischen Entwicklung: der Eintrittsinhibitor Myrcludex-B, der Prenylierungsinhibitor Lonafarnib sowie REP 2139 mit unbekanntem Wirkmechanismus. Zu den beiden letzten Substanzen wurden am diesjährigen International Liver Congress (ILC 2019) keine neuen Daten präsentiert.

Myrcludex-B ist ein lineares Peptid, das als „entry inhibitor“ für HBV und HDV entwickelt wurde. Es blockiert den Viruseintritt in die Zelle, indem es an Natrium-Taurocholat-kotransportierendes Polypeptid (NTCP) bindet und so eine Infektion der Leberzellen mit HBV und HDV verhindert. Vor kurzem wurde eine Phase-IIb-Studie zur Behandlung der chronischen HDV-Infektion mit Myrcludex-B abgeschlossen. In einer Phase-Ib/IIa-Studie¹ wurde bei insgesamt 24 Patienten, eingeteilt in drei Gruppen, eine konsekutive Gabe von pegIFNα und Myrcludex-B über jeweils 24 Wochen mit einer pegIFNα-Monotherapie über 48 Wochen und einer kombinierten Gabe von Myrcludex-B und pegIFNα für die ersten 14 Wochen gefolgt von 24 Wochen pegIFNα-Monotherapie verglichen. Dabei zeigte sich eine deutliche Überlegenheit der kombinierten Gabe von Myrcludex-B + pegIFNα (bei 5 von 8 Patienten war nach 24 Wochen keine HDV-RNA mehr nachweisbar, auch die HBV-DNA war nach 24 Wochen signifikant niedriger) gegenüber der konsekutiven Gabe und der Interferon-Monotherapie; es war jedoch in allen drei Gruppen ein signifikanter Abfall der HDV-RNA zu sehen. Insgesamt wurde die subkutane Gabe von Myrcludex-B von den Patienten gut vertragen, und es konnten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse beobachtet werden. Diese Studie zeigte erstmals, dass die 24-wöchige Behandlung mit Myrcludex-B zu einem Abfall der HDV-RNA bei Patienten mit chronischer HDV-Infektion führt. Auch die ALT-Werte, als Marker für die entzündliche Aktivität in der Leber, waren nach der Therapie signifikant niedriger.² In der Phase-II-Folgestudie MYR 202 wurden 120 Patienten mit chronischer HBV-/HDV-Infektion mit Myrcludex-B und/oder Tenofovir behandelt. Auch hier zeigte sich der dosisabhängige antivirale Effekt von Myrcludex-B gegen HDV, Myrcludex-B führte zudem gleichzeitig zur Verbesserung der entzündlichen Aktivität in der Leber.³
Am ILC 2019 präsentierte Prof. Wedemeyer die Endergebnisse einer weiteren Phase-II-Studie (MYR 203), bei der in 4 Armen einerseits 2 verschiedene Dosen von Myrcludex-B (2 mg vs. 5 mg täglich s. c.) in Kombination mit pegIFNα für 48 Wochen (Arme B und C) mit pegIFNα-Monotherapie (Arm A) oder Myrcludex-B (Arm D) für 48 Wochen verglichen wurden.4 Der primäre Endpunkt war die Suppression der HDV-RNA zu Woche 72, also 24 Wochen nach Therapieende. Wie erwartet führte die Kombinationstherapie zu einem signifikanten Abfall der HDV-RNA, zu Woche 72 war bei 12/30 Patienten (40 %) erfreulicherweise keine HDV-RNA im Serum nachweisbar. Interessanterweise war die niedrigere Dosis von Myrcludex-B (2 mg täglich s. c.) deutlich wirksamer. Bei 40 % der Patienten kam es außerdem zu einer Normalisierung des Leberenzyms Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT). Zudem zeigte sich ein signifikanter Effekt der 2-mg-Dosis von Myrcludex-B in Kombination mit Interferon auf die HBS-Antigen-Konzentration: In 27 % der Fälle kam es zu einem HBS-Antigen-Verlust, und 20 % serokonvertierten.⁴

Fazit: Aus den vorliegenden Daten kann geschlossen werden, dass Myrcludex-B in Kombination mit pegIFNα sowohl für Hepatitis B als auch für Hepatitis D eine Therapieoption der Zukunft darstellen dürfte.