Titandioxid (E171): Die potenzielle Toxizität einer vermeintlich inerten Substanz

Titandioxid hat eine breite Anwendung in der Industrie: es kommt unter anderem in Farben, Lacken, Kunststoffen oder Kosmetika vor. In der Lebensmittel- und Pharmaindustrie wird Titandioxid (TiO2) als Zusatzstoff (E-Nummer E171) verwendet, um Produkten wie Zahnpasta, Kaugummi, Marshmallows und Tabletten die häufig angestrebte weiße Farbe zu verleihen. Eine Reihe von günstigen Eigenschaften wie Geschmack- und Geruchlosigkeit, Unlöslichkeit in Wasser und chemische Inaktivität zusammen mit der praktisch nicht nachweisbaren Toxizität sowie der Status „generally recognized as safe“ bedingen den breiten Einsatz dieser Substanz. Nichtsdestotrotz mehren sich die Hinweise auf eine potenzielle Toxizität von TiO2.

Aktuelle Studienlage

In Tier- sowie in In-vitro-Studien zeigte sich, dass TiO2-Partikel intrazellulär kumulieren und zu einer Produktion von Sauerstoffradikalen und intrazellulärem Ca2+-Influx führen. Die Folgen sind unter anderem die Schädigung von Lipiden und Proteinen, die Induktion von endoplasmatischem Retikulum-Stress und Autophagie, Gentoxizität und in weiterer Folge sogar Zelltod (Abb.).1–3 Zudem wurde die Induktion von proinflammatorischen und prokarzinogenen Pathways beobachtet.4–5 Mehrere Studien untersuchten die Inzidenz von Lungenkrebs bei beruflicher Exposition gegenüber TiO2-Staub oder die Entstehung von zystischen keratinisierenden Tumoren in Tiermodellen nach topischer Applikation von TiO2. Die humanen Studien waren inkonklusiv; die Tiermodelle erbrachten jedoch eine ausreichende Evidenz für pulmonale Karzinogenität, sodass die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) TiO2 als potenzielles Karzinogen listete.6

 

 

Einsatz in Kosmetika und Nahrungsmitteln: TiO2 wird auch in Kosmetika benutzt: es ist eines der aktiven Wirkstoffe in Sonnencremen (hier unter der Bezeichnung CI77891). Die Datenlage bezüglich der Eindringtiefe legt nahe, dass TiO2 auf der Hautoberfläche und im Stratum corneum bleibt und die empfindlichen Zellen der tieferen Hautschichten nicht erreicht. Somit gilt TiO2 in Kosmetika als unbedenklich.7 Trouiller et al. zeigten, dass TiO2-Nanopartikel im Trinkwasser gentoxische Effekte in Mäusen verursachen. Dazu zählten neben Einzel- und Doppelstrangbrüchen auch Schädigungen auf chromosomaler Ebene. Daraus ergab sich die erste Empfehlung für eine Einschränkung der Benutzung von TiO2-Nanopartikeln in Nahrungsmitteln.8

Einfluss auf Colitis ulcerosa: Ruiz et al. untersuchten den Einfluss von TiO2 im DSS-Mausmodell der Colitis.9 Dabei wird die mukosale Barriere durch Dextran-Natriumsulfat (DSS) zerstört.10 Die Mäuse entwickeln eine Colitis mit flüssigen Stühlen, rektaler Blutung und Gewichtsverlust sowie Erosionen, Entzündungs- und Dysplasieanzeichen.11 Die Ergebnisse zeigten eine deutliche Verschlechterung der Colitis in jener Gruppe von Mäusen, welche TiO2 erhielten; dies war im koloskopischen Befund, kürzeren Därmen und histologischer Auswertung der Entzündung ersichtlich. Weiterhin wurde eine Akkumulation von TiO2 in Darm und Makrophagen festgestellt. Es war bereits früher bekannt, dass eine Akkumulation in Lebern und Milzen stattfindet.12 Die Akkumulation in Darmepithelzellen führte zur Entstehung von Sauerstoffradikalen und zur erhöhten epithelialen Durchlässigkeit.9 Um den Mechanismus zu verstehen, wurde auch die Rolle des NLRP3-Inflammasoms untersucht. Das NLRP3-Inflammasom ist ein Bestandteil der angeborenen Immunabwehr, der unter anderem mit chronisch entzündlichen Erkrankungen assoziiert ist. Die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms erfolgt in zwei Schritten: zuerst wird nach Kontakt mit spezifischen pathogen- oder gefahrassoziierten molekularen Mustern (PAMPs/DAMPs) die von NF-κB mediierte erhöhte Transkription des NLRP3-Proteins sowie der Pro-Interleukine 1β und 18 eingeleitet. Der zweite Schritt beruht auf Oligomerisation des NLRP3-Proteins zu seiner aktiven Form, was wiederum die Aktivierung der Caspase-1 und somit die Aktivierung der Interleukine 1β und 18 bewirkt. Als einer der möglichen Aktivatoren dieses zweiten Schritts sind auch phagozytierte kristallische Substanzen bekannt.13 Mäuse mit einem NLRP3-Knock-out zeigten keine Verschlechterung der Colitis unter TiO2. Dies weist darauf hin, dass die Effekte von TiO2 in entzündetem Darmgewebe auf der Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms beruhen. Einen weiteren Hinweis lieferte die dosisabhängige Erhöhung von den im NLRP3-Pathway involvierten Zytokinen nach Behandlung von Darmepithelzellen mit TiO2.9 Ruiz et al. konnten auch höhere TiO2-Konzentrationen in der Subgruppe mit aktiver Colitis ulcerosa im Vergleich zur Kontrolle sowie zu anderen CED-Subgruppen zeigen. Aufgrund der häufigen Anwendung von TiO2 in Lebensmittelprodukten und Medikamenten kann die eingenommene Menge kumulativ relevante Konzentrationen erreichen. Personen, die an chronisch entzündlichen Darmerkrankungen leiden, wird aufgrund dieser Ergebnisse empfohlen, Produkte mit E171 zu meiden.9
Die Rolle von vermeintlich sicheren Chemikalien aus der Lebensmittelindustrie rückt immer mehr in den Vordergrund der Forschung. So beschäftigt sich z. B. unsere Forschungsgruppe mit EDTA, einer anderen in der Lebensmittelindustrie weit verbreiteten Substanz. Obwohl EDTA in Gesunden bis zur erlaubten Tagesdosis (ADI, acceptable daily intake) von 1,9 mg/kgKG als unbedenklich gilt, konnten wir im Mausmodell eine deutliche Zunahme der Colitis-Aktivität sowie der Tumoren zeigen.14

Resümee

In den letzten Jahren mehren sich die Hinweise auf eine Toxizität von TiO2. In der Studie von Ruiz et al.9 konnte in einem Mausmodell der Colitis eine deutliche Verstärkung der Krankheitsaktivität durch TiO2-Nanopartikel gezeigt werden; außerdem wurden erhöhte TiO2-Blutspiegel bei Probanden mit aktiver Colitis ulcerosa gefunden. Patienten, die an chronisch entzündlichen Darmerkrankungen leiden, wird daher empfohlen, Produkte mit E171 zu meiden. Substanzen, die für gesunde Personen als unbedenklich gelten, sollten auf ihre Effekte in spezifischen pathologischen Bedingungen (beispielsweise Entzündung) untersucht werden.

 

1 Song B et al., Environ Toxicol Pharmacol 2016; 48:130–140
2 Anozie UC und Dalhaimer P, Adv Drug Deliv Rev 2017; 122:65–73
3 Popp L et al., Acta Biomater 2018; 79:354–63
4 Proquin H et al., Sci Rep 2018; 8(1):9738
5 Bettini S et al., Sci Rep 2017; 7:40373
6 IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Volume 93: Carbon Black, Titanium Dioxide and Talc. 2010, IARC: Lyon. p. 193–276
7 A review of the scientific literature on the safety of nanoparticulate titanium dioxide or zinc dioxide in sunscreens. 2009, Therapeutic Goods Administration, Department of Health and Ageing, Australian Government
8 Trouiller B et al., Cancer Res 2009; 69:1216–24
9 Ruiz PA et al., Gut 2017; 66(7):1216–24
10 Kitajima S et al., Exp Anim 1999; 48(3):137–43
11 Okayasu I et al., Gastroenterology 1990; 98(3):694–702
12 Jani PU et al., Int J Pharm 1994; 105:157–68
13 Shao BZ et al., Front Pharmacol 2015; 6:262
14 Evstatiev R et al., Gastroenterology 2017; 152 Suppl (7): S735
AutorIn: Adam Červenka

Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien


AutorIn: Dr. Rayko Evstatiev

Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien


UIM 08|2018

Herausgeber: o. Univ.-Prof. Dr. Günter J. Krejs
Publikationsdatum: 2018-10-29