BTK-Degrader bei CLL/SLL – New kids on the block

BTK‑Degrader stellen eine neue Klasse von Wirkstoffen zur Behandlung der CLL/SLL dar, die sowohl BTK-Wildtyp als auch resistente BTK‑Mutationen gezielt abbauen.

In der Phase‑I/II‑Studie CaDAnCe‑101 wurden 68 Patient:innen mit dem Wirkstoff BGB‑16673 behandelt (200–500 mg). Nach einem medianen Follow‑up von 19,8 Monaten traten bei 95,5% der Patient:innen behandlungsbedingte unerwünschte Nebenwirkungen (TEAE) auf, meist Fatigue, Diarrhö und Neutropenie; bei 62,7 % der Patient:innen ≥ Grad 3 (v. a. Neutropenie, Pneumonie). Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 86,4 % (3 CR), mit besonders hoher Wirksamkeit bei 200 mg (ORR 94,4 %). Remissionen vertieften sich über die Zeit, auch bei Hochrisikopatient:innen (TP53/del17p, BTK‑Mutationen, triple-refraktäre Patient:innen). Das 18-Monats-PFS betrug 65,9 %.

In der Phase‑I‑Studie NX‑5948‑301 erhielten 126 stark vorbehandelte Patient:innen Bexobrutideg (200–600 mg). Nach einem medianen Follow‑up von 19 Monaten (Phase Ia, 9,8 Monate in Phase Ib) zeigte sich eine gute Verträglichkeit ohne dosislimitierende Toxizitäten. Häufigste Nebenwirkungen waren Hämatome, Neutropenie (≥ Grad 3: 23,7 %), Fatigue und Diarrhö. Die ORR lag bei 83 % (2 CR), mit raschem Ansprechen (median 1,9 Monate) und anhaltenden Remissionen (medianes PFS 22,1 Monate), unabhängig von Risikofaktoren (TP53/del17p, BTK‑Mutationen, BTKi-refraktäre Patient:innen). Die Ergebnisse in der 600 mg Dosierung scheinen überlegen zu sein.

Fazit: Beide Substanzen zeigen ein handhabbares Sicherheitsprofil und rasche, tiefer werdende Remissionen in stark vorbehandelten CLL‑Kohorten, z.B. refraktär auf BCL-2-Inhibitoren oder kovalente/nicht kovalente BTK-Inhibitoren, und werden hoffentlich bald neue Therapieoptionen für Patient:innen mit CLL/SLL darstellen.

Omer Z, ASH 2025; Abstract #86
Ahn I, ASH 2025; Abstract #85