Alternativen zur menopausalen Hormontherapie

Der Rückgang der Östrogenproduktion während der Perimenopause ist mit dem Auftreten diverser klimakterischer Symptome assoziiert, allen voran der vasomotorischen Beschwerden, also Hitzewallungen mit Schweißausbrüchen. Bis zu 3 Viertel aller Frauen im Alter über 50 Jahre berichten über klimakterische Beschwerden, die auch mit einer Verringerung der Lebensqualität verbunden sind.¹⁻³

Menopausale Hormontherapie

Die klassische Therapie solcher Symptome mittlerer und hoher Intensität besteht in der menopausalen Hormontherapie (MHT), die meistens eine Kombination aus Östrogen und Progestin beinhaltet. Diese Therapieoptionen bringen allerdings – je nach Risikofaktoren der behandelten Frau und der genauen Zusammensetzung der MHT – spezifische Risiken mit sich, zu denen unter anderem venöse Thromboembolien, koronare Herzerkrankung, Schlaganfälle und Brustkrebs zählen.⁴ Obwohl diese Risiken bei korrekter Anwendung nur moderat bis minimal sind, stehen viele Frauen der MHT sehr kritisch gegenüber und möchten lieber auf Hormone verzichten. Außerdem existieren mehrere medizinische Umstände, bei denen eine MHT relativ oder absolut kontraindiziert ist.⁴ Aus all diesen Überlegungen heraus wird klar, dass nichthormonelle Therapiealternativen für klimakterische Beschwerden, insbesondere für vasomotorische Symptome, wichtig und relevant sind.

Neurokinin-Rezeptor-Antagonisten

Die Neurokinin-Rezeptor-Antagonisten Fezolinetant und Elinzanetant sollen im Folgenden kurz vorgestellt werden. Die allgemeinen Überlegungen zur Entstehung der vasomotorischen Beschwerden beinhalten eine Einengung der thermoneutralen Zone.⁶ Bereits im Jahr 1979 wurde die Beobachtung gemacht, dass Hitzewallungen mit dem Auftreten von LH-Pulsen einhergehen.^7,8 Diese Ergebnisse sowie neuere Forschung legen eine Beteiligung neuroendokriner Mechanismen nahe.

Pathophysiologie. Neurokinin-(NK-)Rezeptoren werden aktiviert von NKA, NKB und der Substanz P (ein Ligand für den NK1-Rezeptor).⁹ Aufgrund der Kolokalisation mit Kisspeptin, NKB und dem opioiden Neuropeptid Dynorphin (Dy) wird die betreffende Gruppe hypothalamischer Neuronen KNDy-Neuronen genannt. Diese KNDy-Neuronen spielen eine Rolle in der Regulation reproduktiver Prozesse über den GnRH-Rezeptor.^{10, 11} Interessanterweise ist eine hypothalamische Hypertrophie bei postmenopausalen Frauen von einer Überexpression von NKB, SubstanzP und Kisspeptin begleitet.^{12, 13} Die KNDy-Neuronen projizieren zur präoptischen thermoregulatorischen Zone, die NK3-Rezeptoren exprimiert.¹⁴ Gemeinsam mit der Beobachtung, dass eine intravenöse NK-B-Gabe zu Hitzewallungen führt¹⁵, ergibt sich die pathophysiologische Rationale zur Anwendung von NK-Rezeptor-Antagonisten bei der Behandlung klimakterischer Hitzewallungen.

Fezolinetant. Fezolinetant ist ein NK3-Rezeptor-Antagonist, dessen Wirksamkeit in 2 Phase-II-Studien bewiesen wurde.^{16, 17} In den darauf folgenden placebokontrollierten, randomisierten Phase-III-Studien (SKYLIGHT 1 und SKYLIGHT 2) konnte gezeigt werden, dass beide schlussendlich evaluierten Dosen, nämlich die tägliche orale Einnahme von 30 mg und 45 mg Fezolinetant, die Häufigkeit und den Schweregrad von vasomotorischen Symptomen deutlich verringern.^{18, 19} Obwohl die primären Studienendpunkte nach 4 und 12 Wochen evaluiert wurden, war eine signifikante Verbesserung der Symptomlast bereits nach 7 Tagen der Anwendung sichtbar. Damit verbunden waren signifikante Verbesserungen der Lebensqualität gemessen am MENQOL-Fragebogen^18,19 und eine Verbesserung der Schlafqualität mit der 45-mg-Dosierung nach 12 Wochen Anwendung in einer der beiden Studien.¹⁹ Die Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades der vasomotorischen Symptome blieb über den 52-wöchigen Behandlungszeitraum konstant erhalten.¹⁸

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Mundtrockenheit.^18, 19 Zu den wenigen schweren Nebenwirkungen zählten Einzelfälle mit Erhöhung der Lebertransaminasen^{18, 19}, die auch in der 52-wöchigen Sicherheitsstudie beobachtet wurden.²⁰ Von knapp 900 Frauen, welche die gesamte Studiendauer abschlossen, traten bei 8 Frauen in der 30-mg-Fezolinetant-Gruppe und bei 12 Frauen in der 45-mg-Fezolinetant-Gruppe erhöhte Leberfunktionsparameter mit AST-(Aspartat-Aminotransferase-)/ALT-(Alanin-Aminotransferase-)Werten über dem Dreifachen der Norm auf. Diese Erhöhung der Leberwerte war nach Absetzen des Wirkstoffes rückgängig. Ein Einfluss des Präparates auf die endometriale Gesundheit konnte ausgeschlossen werden.²⁰

Der Wirkstoff ist in seiner 45-mg-Dosierung seit Ende 2023 in Europa zugelassen. Die EMA empfiehlt eine Bestimmung der Leberfunktionsparameter (zumindest ALT, AST und Gesamtbilirubin) vor Therapiebeginn sowie im Monat 1, 2 und 3 danach.

Elinzanetant. Elinzanetant ist ein dual wirkender NK1- und NK3-Rezeptor-Antagonist. Die zusätzliche Antagonisierung des NK1-Rezeptors könnte positive Zusatzeffekte in Bezug auf die Schlafqualität²¹ und eine Verminderung depressiver Symptome bringen²², was allerdings bisher bei Frauen in der (Post-)Menopause noch nicht belegt war.
Die Wirksamkeit von Elinzanetant wurde in 2 Phase-II-Studien^{23, 24} nachgewiesen, mittlerweile liegen auch die Ergebnisse der Phase-III-Studien (OASIS-Studien)^{25, 26} vor.
In den Phase-III-Studien OASIS 1 und OASIS 2 wurde Elinzanetant 120 mg einmal täglich mit Placebo über 12 Wochen verglichen. In beiden Studien führte die Behandlung zu signifikanten Reduktionen sowohl der Häufigkeit als auch des Schweregrades der vasomotorischen Symptome im Vergleich zu Placebo bereits nach 4 Wochen, wobei dieser Effekt bei Woche 12 bestätigt wurde. Zusätzlich zeigten sich Verbesserungen bei Schlafstörungen und der menopausebezogenen Lebensqualität nach 12 Wochen unter Elinzanetant gegenüber Placebo, und das Sicherheitsprofil war günstig.²⁵

Der langfristige Einsatz von Elinzanetant wurde in der kürzlich publizierten doppelblinden randomisierten Phase-III-Studie OASIS3 über einen Zeitraum von 52 Wochen untersucht. Auch hier konnte gezeigt werden, dass Elinzanetant 120 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo nach 12 Wochen die Frequenz der täglichen moderaten bis schweren vasomotorischen Symptome signifikant stärker verringerte. Auch die in OASIS 1 und OASIS 2 festgestellten Verbesserungen der Schlafstörungen und der menopausebezogenen Lebensqualität konnten bestätigt werden. Über die Gesamtdauer wurden sowohl die Reduktion der Häufigkeit und des Schweregrades der vasomotorischen Symptome als auch numerische Vorteile hinsichtlich Schlafstörungen und menopausebezogener Lebensqualität zugunsten von Elinzanetant beobachtet, auch wenn viele dieser Endpunkte deskriptiv beschrieben wurden. Bezüglich der Sicherheit ergaben sich keine Hinweise auf hepatotoxische Effekte, endometriale Hyperplasie oder klinisch relevante Veränderungen der Knochendichte oder -Turnover-Marker; die häufigsten behandlungsbezogenen unerwünschten Ereignisse waren Somnolenz, Müdigkeit und Kopfschmerzen.²⁶ Elinzanetant ist seit Ende 2025 in der EU zugelassen und sollte noch dieses Jahr auf dem österreichischen Markt verfügbar sein.

Fazit

Die neuen NK-Rezeptor-Antagonisten Fezolinetant und Elinzanetant sind neben allen bisher verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten, zu denen unter anderem die MHT und auch Phytoöstrogene gehören, wirksame Behandlungsoptionen für vasomotorische Symptome und Schlafstörungen in den Wechseljahren und stellen für uns Behandler:innen von Frauen mit klimakterischen Beschwerden „neue Pfeile im Köcher der Therapieoptionen“ dar. Wir können mit Spannung und Freude die kommenden Studienergebnisse zu beiden Substanzen erwarten, mit denen wir unser jetziges Wissen weiter vergrößern werden können.