Biosimilars sind im klinischen Alltag angekommen

Biologische Arzneimittel (Bio-pharmazeutika, Biologika) ermöglichen die Behandlung komplexer Erkrankungen wie Krebs oder Autoimmun-erkrankungen und stellen in vielen Therapiefeldern die einzige therapeutische Option dar. Aufgrund der komplexen Herstellung ist die Behandlung, verglichen mit herkömmlichen niedermolekularen Wirkstoffen („small molecules“), jedoch um ein Vielfaches teurer.
Biosimilars sind die Nachfolgeprodukte von Biologika, deren Patent bereits abgelaufen ist. Im Gegensatz zu Generika bedürfen sie eines aufwendigen Herstellungs- und Zulassungsprozesses.

Herr Dr. Baumgärtel, der Begriff Biosimilars – ähnlich, aber nicht gleich – verleitet zu dem Missverständnis, dass Biosimilars nicht so gut wirken oder weniger sicher sind als die Originalprodukte – Ihre Antwort darauf?

Dr. Christoph Baumgärtel: Biosimilars stellen bestens geprüfte, wirksame und sichere Arzneimittel dar. Um dieses Vertrauen zu rechtfertigen und ihre Wirksamkeit und Sicherheit zu belegen, müssen sie vor der Zulassung in einem, auch international gesehen, besonders strengen Prozess getestet und begutachtet werden und sich dabei der sogenannten „comparability exercise“ stellen. Dies unterscheidet EU-Biosimilars von vielen anderen biotechnologischen Nachfolgepräparaten aus anderen Teilen der Welt, wo nicht überall derart konsequente Bedingungen herrschen.

Wie unterscheiden sich Entwicklung und Zulassungsprozess von Biosimilars und Originatoren?

Der Nachweis der Vergleichbarkeit zwischen Referenzprodukt und Biosimilar wird in mehreren Stufen geführt: (1) Vergleich der Arzneimittel, (2) Vergleich der präklinischen Eigenschaften und (3) Vergleich der klinischen Eigenschaften.

Vergleich der Arzneimittel: Da biotechnologische Arzneimittel, und somit auch Biosimilars, einem deutlich komplexeren Produktionsprozess unterliegen, ist eine komplette „Gleichheit“ – wie man sie bei herkömmlichen Arzneimitteln, sogenannten „small molecules“, zwischen Originator und Generikum kennt – zwischen einem Originator und einem Biosimilar nicht möglich. Es kann zum Beispiel unterschiedliche Glykosylierungsmuster geben, denn in der Biotechnologie bedingt der Herstellungsprozess das Endprodukt beziehungsweise den Wirkstoff („the process is the product“). Es gibt somit durchaus eine gewisse Variabilität zwischen dem Biosimilar und dem Originator, aber aus denselben Gründen eben auch zwischen den einzelnen Chargen des Originators zu sich selbst (sogenannten „batch-to-batch variability“). Diese Schwankungen zwischen den Produkten werden jedoch durch die strengen Zulassungsbedingungen auf einem derart geringen Level gehalten, dass sie nicht klinisch relevant sind.

Vergleich der präklinischen Eigenschaften: Aufgrund der „comparability exercise“ ist für Biosimilars eine besonders strenge Testung der analytischen und qualitativen Merkmale sowie der klinischen Eigenschaften vorgesehen. Bei den präklinischen Testungen können Biosimilars im Vergleich zum Originator ein teilweise reduziertes Prüfprogramm im Rahmen der toxikologischen Untersuchungen in Anspruch nehmen, jedoch wird besonders großer Wert auf zielgerichtete In-vitro-Untersuchungen und -Modelle gelegt, um die höchstmögliche Ähnlichkeit der Qualitätsparameter auch präklinisch zu bestätigen. Hier ist im Vergleich zum Originalprodukt für Biosimilars daher sogar ein deutlicher Mehraufwand zur Beweisführung nötig.

Vergleich der klinischen Eigenschaften: Die Zulassungsregeln gestatten es dem Biosimilar, sofern der Originator über mehr als eine klinische Indikation verfügt, wie es meistens üblich ist, die Beweisführung in der sensitivsten Indikation im Rahmen von klinischen Studien zu führen. Das bedeutet die Testung in jener Indikation, wo mögliche Unterschiede zwischen Test- und Referenzprodukt hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit am deutlichsten zu Tage treten. Ist dieser Nachweis auf Gleichheit gelungen, kann unter gewissen Umständen die Wirksamkeit und Sicherheit auch auf die anderen bestehenden Indikationen des Originators „extrapoliert“ werden und das Biosimilar im Rahmen des Begutachtungsprozesses die Zulassung für alle genehmigten Indikationen des Originators erhalten.

Die Zahl der Biosimilars wächst stetig. Wie sieht es mit der Akzeptanz bei Ärzten und Patienten hierzulande aus?

Die Akzeptanz hat sich bereits gebessert und ist insbesondere in den letzten paar Jahren merklich gestiegen. Wir haben gemeinsam mit der Universität Wien und der Ärztekammer eine Umfrage unter Kliniken gestartet, die ein durchaus positives Bild ergeben hat. Das Vertrauen in die Produkte selbst, aber auch in die Zulassungsbedingungen ist hoch und somit auch das Vertrauen in die adäquate Wirksamkeit und Sicherheit dieser teilweise eminent wichtigen Arzneimittel. Was sich aber freilich auch gezeigt hat, ist, dass es beim Thema Biosimilars generell nach wie vor größere Wissenslücken gibt und daher auch 80 Prozent der Ärzte zusätzliche Schulungs- beziehungsweise Ausbildungsmaßnahmen fordern beziehungsweise in Anspruch nehmen würden, um sich in Zukunft mit diesem ganzen Thema einfach noch „wohler“ und sicherer zu fühlen.

Wie steht die AGES zu Neueinstellungen/Interchangeability/Switching und Substitution? Und wer soll darüber entscheiden?

Wir stehen sowohl Neueinstellungen als auch dem Thema Interchangeability und Switching grundsätzlich positiv gegenüber. Insbesondere die lang erwartete NOR-Switch-Studie, die erstmals streng evidenzbasiert gezeigt hat, dass Infliximab-Biosimilars ohne Einschränkung ausgetauscht werden können, hat auch global gesehen den Weg für die Möglichkeiten von Switches geebnet. Grundsätzlich gibt die EMA für die EU jedoch keine Position für Switching vor, sondern überlässt diese Entscheidungen den nationalen Behörden. Für uns war daher auf Basis der zunehmenden Evidenz klar, dass Neuverschreibungen, aber auch der Therapie-austausch – jedoch nur unter entsprechender Kontrolle durch den Verschreiber – möglich sein sollen. Zahlreiche weitere Studien haben diesen Ansatz bereits positiv belegt. Auf europäischer Ebene hat die große Mehrheit der Mitgliedstaaten inzwischen eine deutlich positive Switching-Haltung, und es wird in zahlreichen Ländern sogar aktiv gefordert und gefördert beziehungsweise sogar verbindlich verlangt.

 

 

Wie sehen Sie die Zukunft der Biosimilars?

Biosimilars sind definitiv im klinischen Alltag angekommen. In den nächsten Jahren wird die Marktdurchdringung der bereits zugelassenen Nachfolgeprodukte deutlich ansteigen, insbesondere werden aber auch zahlreiche neue Biosimilars erstmals auf den Markt kommen. Die gesamte Biotechnologie hat einen Paradigmenwechsel in der Pharmatherapie eingeleitet, und über 400 Substanzen in 200 Indikationen befinden sich in Erforschung – somit ist es nur eine Zeitfrage, bis wir hier auch die entsprechenden Biosimilars sehen werden. Biosimilars sind die neuen Generika.

 

 

 

Biologika – biotechnologisch hergestellte Arzneimittel

Biologika (egal ob Originator oder Biosimilar) gelten als die Königsklasse unter den Arzneimitteln. Es sind große, hochkomplexe Moleküle, die nicht durch chemische Prozesse hergestellt werden können, sondern durch aufwendige Fermentationsprozesse von biotechnologisch veränderten Zellen – modifizierten Mikroorganismen oder Zelllinien von Säugetierzellen – gewonnen werden müssen (daher auch der Name „Zellkultur“).

Diese Zellen wurden gentechnisch derart verändert, dass sie ein ganz bestimmtes Zielprodukt, das heißt das gewünschte Biologikum (häufig ein Antikörper) in hoher Menge exprimieren, das anschließend aufgereinigt wird.

Im Gegensatz zu den klassischen chemischen Wirkstoffen handelt es sich bei biologischen Arzneimitteln um hochmolekulare Proteine mit einem Molekulargewicht zwischen 3.000 und mehr als 150.000 Dalton – im Vergleich dazu hat ASS ein Molekulargewicht von nur 180 Dalton (Abb.). Während chemische Arzneimittel also vergleichsweise einfache, eindeutig charakterisierte chemische Verbindungen mit kleiner Molekülgröße darstellen, handelt es sich bei biologischen Arzneimitteln um große, hochkomplexe Proteine: von Insulin bis hin zu monoklonalen Antikörpern.

Seit in den 1980er-Jahren die ersten biotechnologisch hergestellten, rekombinanten Proteine als Arzneimittel auf den Markt gebracht wurden, haben Biopharmazeutika die moderne Medizin revolutioniert und ermöglichen Therapien bei Erkrankungen wie Krebs oder Autoimmuner-krankungen. Beispiele für diese unverzichtbar gewordenen rekombinanten Arzneimittel sind zum Beispiel Somatropin, Filgrastim, Insuline, Interferone, Erythropoetine und TNF-Blocker, aber auch eine Vielzahl anderer monoklonaler Antikörper, die in der Onkologie, Rheumatologie et cetera neue Perspektiven der Behandlung eröffnen.

Biotechnologie. Lebende Zellen produzieren also ein Biologikum – und das nicht nur im Labor-, sondern letztlich im industriellen Maßstab. Der Prozess ist höchst komplex: von der Anzucht aus einer Master-Zellbank und dem sogenannten „Upstreaming“ mit Zellvermehrung von der Ampulle bis zum Bioreaktormaßstab über den eigentlichen Fermentationsprozess bis zum sogenannten „Downstreaming“ und mehrstufigen Aufreinigen des definierten Zielproduktes. (shi)

 

Alle Begriffe im Überblick

  • Biologika: Biologische Arzneimittel (Biologika, Biopharmazeutika) sind Arzneimittel, deren Wirkstoffe entweder biologische Stoffe sind, biologischen Ursprungs oder aus biologischem Ursprungsmaterial erzeugt werden. Am häufigsten werden biologische Arzneimittel aus lebenden Zellen oder Organismen gewonnen. Bei diesen Biologika handelt es sich um Proteine unterschiedlicher Größe und Komplexität.
  • Biosimilar: Als Biosimilar wird das Nachbauprodukt eines bereits zugelassenen Biologikums nach dessen Patentablauf bezeichnet. Die ausreichende Ähnlichkeit zum Referenzarzneimittel in Qualität, biologischer Aktivität, Sicherheit und Wirksamkeit muss basierend auf einem umfangreichen direkten Vergleich („comparability exercise“) etabliert worden sein.
  • Extrapolation: Wenn ein Biosimilar eine hohe Ähnlichkeit mit dem Referenzprodukt aufweist, mit vergleichbarer Wirksamkeit und Sicherheit, kann seine Zulassung auf alle therapeutischen Indikationen des Referenzproduktes ausgeweitet (extrapoliert) werden.
  • Interchangeability/Austauschbarkeit bezeichnet die Möglichkeit, ein Biologikum gegen ein Biosimilar (oder umgekehrt) desselben Wirkstoffes oder ein Biosimilar gegen ein anderes auszutauschen.
  • Switch: ärztlich verordneter Wechsel auf ein Biosimilar oder Austausch eines Biosimilars gegen ein anderes zur Behandlung derselben Indikation
  • Substitution: Wechsel auf ein Biosimilar oder Austausch eines Biosimilars gegen ein anderes ohne ärztliche Konsultation (in Österreich nicht erlaubt)
  • Multiswitch: mehrfacher Wechsel von einem Biologikum auf ein Biosimilar oder von einem Biosimilar auf ein anderes

Quelle: Biosimilars in the EU: Information guide for health care professionals prepared jointly by the European Medicines Agency and the European Commission (last update 04/2017)

Interview mit: Dr. Christoph Baumgärtel

AGES Medizinmarktaufsicht


AutorIn: Dr. Eva Maria Riedmann

AEK 07|2020

Herausgeber: Ärztekrone VerlagsgesmbH
Publikationsdatum: 2020-04-03