COVID-19: „Jeder Patient wird im Rahmen einer Studie behandelt“

Sie haben vor kurzem eine Studie zu Hydroxychloroquin durchgeführt. Was genau wurde untersucht?

Dr. Christoph Wenisch: Rezent haben wir die ersten 100 Patienten einer Normalpflegestation in einer Fallserie zur Publikation eingereicht. Das ist die erste Publikation, in der eine Therapie mit Hydroxychloroquin versus Lopinavir und Ritonavir (Kaletra®) im klinischen Kontext von schwerstkranken Patienten verglichen wurde. Einschlusskriterium war eine O2-Sättigung von unter 94 Prozent. Die Gruppe der mit Lopinavir+Ritonavir-Behandelten war jünger als die Gruppe der mit Hydroxychloroquin-Behandelten.

Warum ist das Alter in den beiden Studiengruppen unterschiedlich, gab es hier ein Selektionskriterium?

Die Wahrscheinlichkeit für unerwünschte Arzneimittelinteraktionen und Wechselwirkungen ist unter Lopinavir + Ritonavir deutlich häufiger. Daher muss geprüft werden, ob das aufgrund der Begleitmedikation überhaupt gegeben werden kann. Die Wahrscheinlichkeit für eine Begleitmedikation nimmt im höheren Lebensalter zu, damit auch die Wahrscheinlichkeit für eine Unverträglichkeit. Dadurch erklärt sich, dass die Gruppe unter Hydroxychloroquin älter war als die Gruppe unter Kaletra®. In den bisher vorliegenden Publikationen waren mit Kaletra® behandelte Patienten sogar noch jünger.

Wie waren Ihre Ergebnisse im Vergleich zu früheren Lopinavir+Ritonavir-Studien?

In den bisherigen Studien waren Patienten am Tag 18 eingeschlossen worden, die Ergebnisse waren enttäuschend. Wir haben unsere Patienten etwa eine Woche früher zu behandeln begonnen und hatten eine geringere Sterblichkeit in unserer Kohorte.

Auch zu Hydroxychloroquin wurden schon einige wenig erfolgversprechende Studien publiziert. Wie ist Ihre Einschätzung aufgrund Ihrer Studiendaten?

In einem Therapiearm wird Hydroxychloroquin weiterhin studiert. Chloroquin gaben wir wegen unerwünschter Nebenwirkungen nicht.

In Wien werden alle Patienten in Studien behandelt?

Im Rahmen der österreichischen ACOVACT-Studie (Austrian CoronaVirus Adaptive Clinical Trial), einer sogenannten „Plattformstudie“, sind Therapien, die im Sinne einer Indikationserweiterung untersucht werden, verfügbar. Entsprechend einem wienweiten Vorstandsbeschluss werden alle Patienten, die eine antivirale experimentelle Therapie bekommen, kontrolliert in diese Studie eingeschlossen. Damit wird zweierlei erreicht: Erstens werden alle Patienten, egal in welchem Krankenhaus, gleich behandelt – in dem Sinne, dass sie die gleiche Chance auf eine experimentelle Therapie erhalten. Zweitens können wir innerhalb von ein paar Monaten zu Aussagen darüber kommen, welche dieser Therapien sinnvoll ist und welche nicht.

Welche Therapien werden im Rahmen der ACOVACT-Studie evaluiert?

Im Rahmen dieser Studie werden 5 verschiedene Therapien evaluiert: Hydroxychloroquin, Lopinavir + Ritonavir, Favipiravir – und als Standard of Care bei uns Camostat, ein Entry-Inhibitor, sowie Rekonvaleszentenplasma, das uns vom Roten Kreuz zur Verfügung gestellt wird. Mit dieser Studie sind wir etwa um einen Monat früher als die DISCOVERY-Studie oder die INSERM-Studie aus Lyon und konnten schon etliche Patienten in diese Studie einschließen.

Als Standard of Care kommt in der ACOVACT-Studie Camostat zum Einsatz.

Das ist eine Substanz, die auch den Virus-Entry hemmt – das ist ein völlig anderer Wirkmechanismus – und auch gut verträglich zu sein scheint. Wir haben erstmalig in Österreich mehrere Patienten damit therapiert. Sie haben es gut vertragen, aber wie es sich im Vergleich darstellt, wissen wir noch nicht.

Wo erwarten Sie sich Erfolge? Beziehungsweise: Wo sehen Sie die Herausforderungen in der medikamentösen Therapie?

Wir haben bis jetzt mehr als 200 Patienten, davon etwa 40 Intensivpatienten, antiviral behandelt und bis jetzt noch kein antivirales Medikament gesehen, von dem wir gesagt hätten, genau das ist jetzt der Durchbruch. Es ist daher wichtig, bei der Interpretation der verschiedenen Substanzen auf Studienergebnisse zu warten. Das betrifft auch Fragen hinsichtlich der Anti- Zytokin-Therapie oder der Steroidgabe bei ARDS.
Es ist wichtig zu verstehen, dass auf den Patienten zeitgleich verschiedene Einflussfaktoren einwirken: Beatmung, antivirale Therapie, Anti-Zytokin-Therapie, antikoagulative Therapie. COVID ist eine Systemkrankheit, all diese Faktoren haben daher einen Anteil. Auch die Myokarditis ist beispielsweise eine bekannte Manifestation.

Sie haben die antikoagulative Therapie angesprochen: Welche Bedeutung im Krankheitsverlauf hat die Gerinnung?

Wir sehen ab einem gewissen Zeitpunkt einen dynamischen Verlauf der Gerinnungsaktivierung. Bei manchen Patienten ist dieser Zeitpunkt bereits in der 2., manchmal 3. Woche und äußert sich dann nicht nur mit erhöhtem D-Dimer, sondern auch klinisch mit Pulmonalembolie. Manche Patienten entwickeln im Rahmen der ARDS auch begleitend eine Koagulopathie. Es konnte auch schon früher histologisch gezeigt werden, dass in der Kapillarstrombahn Thrombosen entstehen.
Standardmäßig muss daher eine adäquate Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin bei jedem Patienten im Spital erfolgen. Bei einer intensivmedizinischen Behandlung wird ein höherer Dosisbereich gewählt werden müssen, ebenso muss bei Hämofiltrationspatienten sehr genau auf die Antikoagulation geachtet werden.

Muss die Antikoagulation auch bei Patienten auf der Normalstation erfolgen?

Unbedingt! Es ist entscheidend, auch auf der Normalstation bereits in eher höherer prophylaktischer Dosierung zu antikoagulieren.
Vermutlich werden wir in Zukunft weniger Embolien bei COVID-Patienten haben, weil wir hier darauf achten. Unbekannt ist derzeit das Ausmaß dieser Komplikation/ Manifestation bei mildem Verlauf und Heimbehandlung. Wir sahen schon einige Patienten, die zu Hause eine Woche lang einen sehr milden Verlauf hatten, aber dann wegen manifester Pulmonalembolie als Aufnahmegrund zu uns kamen. Offen ist, inwiefern man eine Antikoagulation auch bei mildem Verlauf zu Hause etwa im höheren Lebensalter oder bei Begleiterkrankungen (welchen?) empfehlen soll. Das ist unklar.

Gibt es schon Erfahrung mit NOAKs?

In der ACOVACT-Studie laufen auch Substudien, darunter eine, in der zur Antikoagulation ein NOAK, konkret Rivaroxaban, im Vergleich mit Enoxaparin untersucht wird.

Was untersuchen die Substudien in der ACOVACT-Studie?

Wir haben in der ACOVACT-Studie drei Substudien, neben der NOAK-Studie eine IL-6-Inhibitor-Studie und eine ACE-Hemmer-Withdrawal-Substudie. Gerinnung und die Rolle der ACE-Hemmer sind zwei Fragen, die von großer – vielleicht sogar zentraler – Bedeutung sind. Die anfängliche Hypothese, dass Hypertoniker häufiger von schweren Verläufen betroffen sind, ist insofern revidiert, als im Alter per se die Hypertonie auch häufig ist.
Es gibt Überlegungen, Sartane überhaupt auch therapeutisch einzusetzen. Auch da ist es für Aussagen noch zu früh. Ich habe Patienten, die Sartane eingenommen haben und auf der Intensivstation landen; ebenso solche mit ACE-Hemmern, aber auch Patienten ohne Vormedikation. Hier ist vieles noch nicht klar. Vielleicht spielt ja alles auch überhaupt keine Rolle, man wird sehen. Darum untersuchen wir es …

Große Hoffnungen konzentrieren sich derzeit zum einen auf Remdesivir, zum anderen auf APN01 …

An der im NEJM publizierten Studie zu Remdesivir haben wir teilgenommen und einen Patienten im Rahmen eines Named- Patient-Programms eingebracht. Seit März laufen mehrere randomisierte Studien zu Remdesivir, hier sollten in Kürze valide Daten vorliegen. Parallel dazu läuft derzeit ein Early-Access-Programm zu Remdesivir, an diesem nehmen wir teil. Die dritte Studie, an der wir teilnehmen, ist die APEIRON-Studie zu APN01, dem rekombinanten löslichen Angiotensin-Converting-Enzym 2. Auch diese Studie ist bereits initiiert, und wir konnten Patienten rekrutieren.

Was erwarten Sie von Remdesivir?

Die Herausforderung für Remdesivir liegt darin, den richtigen Zeitpunkt des Einsatzes zu finden. Es ist weit zu früh, um von einem Durchbruch zu sprechen, man muss randomisierte doppelblinde Daten abwarten.

Den richtigen Zeitpunkt – im Hinblick auf das Krankheitsgeschehen?

Ja, zum einen geht es um den richtigen Zeitpunkt für die Therapie im Krankheitsgeschehen, zum anderen auch um den Zeitpunkt für eine abschließende Beurteilung. Bei einer Erkrankung, von der Milliarden Menschen – potenziell jeder Mensch auf diesem Planeten – betroffen sein können, ist ja auch der Sicherheitsaspekt ganz entscheidend.

Was erwarten Sie sich insgesamt in therapeutischer Hinsicht? Wird es „das“ Medikament geben, oder wird der Weg eher in Richtung individualisierte Therapie gehen, auch wenn man noch nicht weiß, nach welchen Faktoren man individualisiert?

Ja und nein. Individualisiert insofern, als die Krankheit stadienabhängig therapiert werden muss. Die Krankheit hat verschiedene Ausprägungen, und diese Ausprägungen haben wieder verschiedene Stadien. Ob jemand, der einen Schwerstverlauf durchgemacht hat, vielleicht eine pulmonale Hypertonie hat, ist ebenso unbekannt wie die Frage, ob er vielleicht lang- oder mittelfristig eine organisierende Lungenentzündung bekommt. Dazu kommt, dass bei diesen Patienten sicher die Critical Illness mit Polyneuropathie und Polymyopathie eine sehr relevante Komplikation ist. Patienten, die mehrere Wochen bettlägerig sind, brauchen eine Vielzahl von Therapien, von physikalischer Therapie über Neuro-Rehabilitation bis zur Ernährungstherapie et cetera.
Im Gegensatz dazu ist bei jemandem, der einen milden Verlauf hat, genau gar nichts zu tun, außer zu Hause zu bleiben. Dann gibt es die Gruppe jener, die im Krankenhaus passager mit Sauerstoff und/oder antiviral behandelt werden müssen.
Und in Zukunft wird es wohl auch die Gruppe jener geben, die mit Infizierten Kontakt hatten und bei denen man eine Prophylaxe erwägen muss, im Besonderen in Gruppen mit hohem Risiko und hoher Sterblichkeit der Erkrankung.
Ich denke, dass es in Zukunft verschiedene Therapien für verschiedene Situationen geben wird. Wir müssen jetzt zunächst etablieren, mit welchem Wirkstoff man in welcher Situation am besten einsteigt. Das ist heute leider noch unbekannt.

 

Vielen Dank für das Gespräch!

Interview mit: Univ.-Doz. Dr. Christoph Wenisch

Abteilungsvorstand, 4. Med. Abteilung mit Infektions- und Tropenmedizin, Kaiser-Franz-Josef-Spital, Wien


AutorIn: Susanne Hinger

AEK 10|2020

Herausgeber: Ärztekrone VerlagsgesmbH
Publikationsdatum: 2020-05-15