Hochrisiko-MDS: Wo stehen wir nach der VERONA-Studie?

Hohe Erwartungen waren in die Auswertung der VERONA-Studie gesetzt worden, in der randomisiert die Zugabe von Venetoclax (Ven) zum Azacitidin (Aza)-Backbone bei Patient:innen mit Hochrisiko (HR)-MDS untersucht wurde. Im Gegensatz zur Situation bei der AML wurde der primäre Endpunkt nicht erreicht, das Gesamtüberleben (OS) betrug 22,2 Monate mit Ven + Aza vs. 21,7 Monate mit Aza alleine. Höhere Responseraten der Kombination haben sich also nicht in einen Überlebensvorteil übertragen lassen. Trends, die Ven + Aza favorisieren, waren Alter unter 75 Jahren, höhere Blastenzahlen im Knochenmark sowie Mutationen von ASXL1, TP53 oder RUNX1. Mögliche Ursachen für das negative Ergebnis sind Heterogenität beim Einschluss (Intermediate-Risk-Patient:innen ohne Blastenvermehrung), Einfluss der allogenen Stammzelltransplantation bzw. die Off-Label-Gabe von Venetoclax nach der Studie im Kontrollarm. Dieser zeigte exzellente Ergebnisse, mögliche Gründe waren etwas höhere Toxizität mit Venetoclax, bzw. das Studiendesign, das Dosisreduktionen primär für Azacitidin vorgesehen hatte (Aza-Dosisreduktion waren im Ven-Arm doppelt so häufig).

Zur Einordnung der Ergebnisse wurden zwei retrospektive Vergleiche mit naturgemäß geringerer Aussagekraft zum gleichen Thema präsentiert. Beide zeigten ein numerisch längeres OS in der Kombination, wobei dies nur in einer Studie statistisch signifikant war (mOS 22,4 vs. 18,1 Monate, p = 0,02  bzw. 19,6 vs. 17,4 Monate, p = 0,33). Als Proof-of-concept wurde weiters eine Phase-II-Studie zu Ven + Aza in der Indikation t-MDS präsentiert.

Klinische Relevanz: Die Monotherapie mit Azacitidin bleibt für nicht transplantationsgeeignete Patient:innen auch nach dem ASH 2025 alleiniger Standard. Ob Kombinationen für einzelne spezifische Patientengruppen sinnvoll sind, bleibt auszuloten. Schwachpunkte im Studiendesign sollten für die Zukunft berücksichtigt werden.

Manero  G et al., ASH 2025; Abstr. ID 235
Subramanian G, Murthy G et al., ASH 2025; Abstr. ID 239
Bewersdorf JP et al., ASH 2025; Abstr. ID 606
Borate U et al., ASH 2025; Abstr. ID 238