Optimierung der Therapieergebnisse bei Patienten mit FLT3-mutierter AML

Midostaurin plus Chemotherapie

Midostaurin ist von der FDA und der EMA für die Erstlinientherapie in Kombination mit Chemotherapie der FLT3-mutierten AML zugelassen. Die AMLSG-Studiengruppe (German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group) plante die Phase-2-Studie „16-10“ bei FLT3-ITD-mutierter AML zur Evaluierung der Kombination bei Patienten > 60 Jahren sowie als Erhaltungstherapie nach allogener Transplantation. Statistisch verglichen wurde mit einer historischen Kontrollgruppe. Die Studie inkludierte 440 Patienten, davon 128 Patienten > 60 Jahre.

Ergebnisse: Es wurde eine CR-Rate von 74,9%, ein ereignisfreies Überleben (EFS) von 13,6 Monaten sowie ein Gesamtüberleben (OS) von 36,2 Monaten erreicht. Eine allogene Transplantation in erster CR wurde in 45 % aller Patienten durchgeführt. Midostaurin war auch für ältere Patienten effektiv und gut verträglich. Im Vergleich mit der historischen Kontrollgruppe erreichten die Patienten der 16-10-Studie eine signifikante Verbesserung des EFS und des OS.

Gilteritinib plus Azacitidin

Gilteritinib ist ein FLT3-Inhibitor der zweiten Generation und zur Behandlung der rezidivierten und refraktären FLT3-ITD-mutierten (r/r FLT3mut AML) zugelassen. Präklinische Studien demonstrierten eine synergistische Wirkung von Gilteritinib (GIL) und Azacitidin (AZA). In der vorliegenden Studie NCT02752035 wurden Patienten, welche nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet waren, 2:1 randomisiert und erhielten entweder GIL +AZA bzw. AZA.

Ergebnisse: R/R FLT3mut AML-Patienten konnten im experimentellen Arm zwar häufiger eine komplette Remission (CRc) erreichen, 58 versus 26%. Leider konnten diese Ergebnisse nicht zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens beitragen.

Gilteritinib plus Venetoclax

Eine weitere Studie untersuchte die Kombination von Gilteritinib (GIL) und Venetoclax (VEN), einem BCL-2-Inhibitor, welcher in Kombination mit HMA für die neudiagnostizierte AML, unfit für intensive Chemotherapie, zugelassen ist. Präklinische Modelle, die eine synergistische Wirkung zeigten, waren Basis dieser interessanten Phase-1B-Studie (NCT03625505). R/R FLT3mut AML-Patienten erhielten die Kombination von VEN 400 und GIL 120 mg täglich für 28-Tage-Zyklen.

Ergebnisse: Von den in der Expansionsphase eingeschlossenen 54 Patienten erreichten 74,5% eine mCRc (CR, CRp, CRi), Das mediane Gesamtüberleben lag bei 10,5 Monaten, 14/54 Patienten konnten allogen transplantiert werden. Die Kombination von VEN + GIL führte zu einer hohen Clearance der FLT3-Mutationslast, die auftretenden Zytopenien waren gut behandelbar.

Conclusio

Die AMLSG 16-10-Studie untersuchte erfolgreich die Wirksamkeit/Machbarkeit der zusätzlichen Gabe von Midostaurin bei älteren Patienten und nach Transplantation.

Für primär unfitte Patienten mit r/r FLT3mut AML könnte die Kombinationstherapie von Gilteritinib mit Venetoclax und/oder Azacitidin eine Verbesserung der Therapieresultate mit der Chance einer allogenen Transplantation darstellen.

Hartmut Döhner et al., Abstract 692, Midostaurin Plus Intensive Chemotherapy for Younger and Older Patients with Acute Myeloid Leukemia and FLT3 Internal Tandem Mutations.

Eunice S. Wang et al., Abstract 700, Phase 3, Open-Label, Randomized Study of Gilteritinib and Azacitidine Vs Azacitidine for Newly Diagnosed FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia in Patients Ineligible for Intensive Induction Chemotherapy.

Naval Daver et al., Abstract 691; Venetoclax in Combination with Gilteritinib Demonstrates Molecular Clearance of FLT3 mutation in Relapsed/Refractory FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia.