JAVELIN Bladder 100: Translationale Daten zu Avelumab 

Thomas Powles präsentierte die Ergebnisse einer Analyse von genomischen Biomarkern im peripheren Blut von Patienten, die an der JAVELIN Bladder 100-Studie zur Therapie mit Avelumab bei fortgeschrittenem Urothelkarzinom teilnahmen.

Hintergrund: Der Zusammenhang zwischen Biomarkern im Blut, der Tumorimmunität und dem Ansprechen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren ist noch nicht hinreichend erforscht. Retrospektive Studien zu Tumor-Biomarkern haben gezeigt, dass die Mutationslast des Tumors und die Immunaktivität mit dem Nutzen der Avelumab-Therapie für das Gesamtüberleben in Zusammenhang stehen. Zudem wird die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren durch Interaktionen im Mikroenvironment des Tumors beeinflusst.

In dieser Studie wurde eine EpiSwitch-Analyse von peripherem Blut dazu genutzt, um strukturell-funktionelle epigenetische Veränderungen im Genom zu identifizieren, welche als Chromatinkonformations-Signaturen bezeichnet werden. Von dieser Analyse erhofft man sich, Patientensubpopulationen zu identifizieren, die von Immun-Checkpoint-Inhibitoren profitieren.

Ergebnisse: Es gelang, 25 Chromatinkonformationssignaturen zu identifiziert. Eine interessante Chromatinkonformationssignatur befand sich in der Nähe von POU2F2. POU2F2, ist ein Transkriptionsfaktor mit bekannter Rolle bei der B-Zell-Reifung und Beteiligung an der T-Zell-abhängigen humoralen Immunität und war am stärksten mit der T-Effektor-Signatur assoziiert.

Die Analyse zeigt, dass die POU2F2-Expression mit einem Überlebensvorteil bei der Erhaltungstherapie mit Avelumab verbunden war. Der Nutzen war am größten bei Patienten mit POU2F2 und einer Tumormutationslast über dem medianen Schwellenwert von 7,66 nicht-synonymen SNVs ( single nucleotide variant) pro MB (Megabase) (HR = 0,69; 95 % KI, 0,51–0,93). Darüber hinaus war das Fehlen des POU2F2-Loops in den Blutproben auch mit einem Überlebensvorteil verbunden (HR = 0,62; 95 % KI, 0,36–1,08). Interessanterweise traf dies auch auf das Fehlen des POU2F2-Loops bei Patienten mit niedriger Tumormutationslast zu, obwohl gerade Patienten mit niedriger Tumormutationslast normalerweise schlecht auf eine Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren ansprechen.

Schlussfolgerung: Die Studie hat gezeigt, dass tertiäre lymphoide Strukturen in Bezug auf das Outcome in der JAVELIN 100-Studie relevant zu sein scheinen und diese zusammen mit der Immunsignatur helfen, aus den zirkulierenden weißen Blutkörperchen POU2F2 als Schlüssel-Chromatin-Loop zu identifizieren. Die Prädisposition zur Bildung von tertiären lymphoiden Strukturen als Reaktion auf entzündliche Reize könnte ein Wirtsfaktor sein, der das Ansprechen auf die Immun-Checkpoint-Inhibition beeinflusst und sollte daher nähergehend erforscht werden, um Patienten zu identifizieren, welche von einer Immun-Checkpoint-Inhibition profitieren.

Innovation: ★★★ Datenqualität: ★★★ Praxisrelevanz: ★☆☆

Quelle: Powles T et al., LBA74