Antiatherogene Effekte der GLP-1-Rezeptoragonisten

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Todesursache von Patienten mit Diabetes¹, und die Prävalenz von Typ-2-Diabetes ist bei Patienten mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung sehr hoch.^{2, 3} Patienten mit der Kombination von etablierter kardiovaskulärer Erkrankung und Typ-2-Diabetes haben eine besonders ungünstige Prognose.^{2, 4} In dieser Höchstrisikopopulation konnten große Interventionsstudien für mehrere GLP-1-Rezeptoragonisten (RA) eine Reduktion des kardiovaskulären Risikos zeigen: Liraglutid reduzierte in LEADER5 das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse um 23 %, die kardiovaskuläre Mortalität um 22 %. Semaglutid reduzierte in SUSTAIN-66 schwere kardiovaskuläre Ereignisse um 26 %, Albiglutid in HARMONY-Outcomes um 22 %,⁷ und Dulaglutid in REWIND⁸ um 22 %.

Welche Mechanismen sind involviert?

Aus den Ergebnissen dieser klinischen Studien lassen sich die dafür verantwortlichen Mechanismen nicht unmittelbar ablesen. Als mögliche Erklärung für den kardiovaskulären Vorteil von GLP-1-Analoga werden etwa ihre potente Wirkung über die Inkretin-Achse und die damit verbundene Gewichtsreduktion bzw. in der Folge die Reduktion von mit Übergewicht assoziierten kardiovaskulären Risikofaktoren des metabolischen Syndroms, aber auch eine direkte Wirkung auf das Myokard, ein Schutz vor Ischämie bzw. vor einem Zellschaden bei der Reperfusion nach einer Ischämie und eine Verbesserung der endothelialen Funktion diskutiert.⁹ Wahrscheinlich ist die Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch die genannten GLP-1-RA multifaktoriell bedingt.
Inkretine werden als Antwort auf die orale Aufnahme von Nahrung von Zellen des Gastrointestinaltraktes sezerniert. Unter physiologischen Bedingungen stimulieren sie die Insulinproduktion, hemmen sie die Glukagonsekretion und reduzieren sie die Bildung exokriner gastrointestinaler Sekrete und die Magenmobilität.¹⁰ Synthetische GLP-1-RA unterliegen im Gegensatz zum körpereigenen GLP-1 nicht dem raschen Abbau durch das Enzym DPP-4 und bleiben somit länger wirksam. GLP-1-RA führen zu einem früheren Sättigungsgefühl, das teilweise durch eine Verzögerung der Entleerung des Magens bedingt ist¹¹, in der Folge zu einer verringerten Kalorienaufnahme und zu Gewichtsverlust. All dies führt zu einer Verbesserung des kardiovaskulären Risikoprofils.¹²
GLP-1-Rezeptoren befinden sich auch auf Kardiomyozyten, auf dem Endothel und auf glatten Muskelzellen.⁹ Dies legt nahe, dass sie auch durch direkte kardiale bzw. vaskuläre Effekte einen Vorteil hinsichtlich der kardiovaskulären Prognose bedingen können.
Bei Menschen beschleunigen GLP-1-RA den Puls^{5, 12}, was in Anbetracht der kardioprotektiven Wirkung etwas paradox erscheint, denn ein höherer Puls ist in aller Regel mit einer schlechteren kardiovaskulären Prognose assoziiert.¹³

Tiermodelle: Im Mausmodell zeigt sich ein positiv inotroper und chronotroper Effekt von GLP-1-RA.¹⁴ Dieser Effekt scheint unabhängig von Katecholaminen zu sein, da er auch bei Vorbehandlung mit Reserpin, Propranolol oder Phentolamin bestehen bleibt.¹⁵ Andere Tierversuche deuten auf eine mögliche mikrovaskuläre Wirkung der GLP-1-RA hin: Eine Studie induzierte etwa bei Schweinen ein Kammerflimmern, die Tiere wurden daraufhin reanimiert. Die koronare Flussreserve war dabei signifikant höher bei den Tieren, die einen GLP-1-RA erhalten hatten als bei jenen, die eine Kochsalzlösung als Placebo erhalten hatten.¹⁶
In Tierversuchen wurden auch antiapoptotische Mechanismen der GLP-1-Rezeptoragonisten beschrieben. Nach einem bei Mäusen induzierten Myokardinfarkt etwa wurden die einen Tiere mit Liraglutid, die anderen mit Kochsalzlösung behandelt. Das Gesamtüberleben war signifikant höher bei den mit Liraglutid behandelten Mäusen, ihre Infarktgröße war niedriger, ihre linksventrikuläre Auswurfleistung nach dem Infarkt war höher. Diese Effekte waren unabhängig von der Gewichtsentwicklung und auch unabhängig von den Blutglukosewerten.¹⁷ Eine Reduktion der Myokardinfarktgröße nach Ligatur von Koronararterien wurde auch mit Exenatid im Schweinemodell gezeigt.¹⁸
Die Nüchternlipide werden durch die Therapie mit GLP-1-RA nicht stärker beeinflusst, als sich dies durch ihren Effekt auf das Gewicht erklären ließe. Es gibt aber Daten, die eine vom Gewicht unabhängige Verbesserung postprandialer Lipide durch GLP-1-RA zeigen. Sowohl Liraglutid¹⁹ als auch Semaglutid²⁰ etwa reduzieren Triglyzeride nach einer fettreichen Mahlzeit. Ein möglicher Mechanismus dafür ist, dass GLP-1 die intestinale Biosynthese und Sekretion von Lipoproteinen reduzieren kann.²¹

Antiatherosklerotische Wirksamkeit: Mehrere GLP-1-Rezeptoragonisten reduzieren, wie die klinischen Studien gezeigt haben, kardiovaskuläre Ereignisse. Kardiovaskuläre Ereignisse sind von der Pathophysiologie her in aller Regel atherothrombotisch: Auf dem Boden einer etablierten Atherosklerose kommt es zur Ruptur einer instabilen atherosklerotischen Plaque, die dann zur Thrombose und zum Gefäßverschluss führt.²²
GLP-1-Agonisten wirken im Tierversuch antiatherosklerotisch. Bei ApoE-defizienten Mäusen hemmt Liraglutid etwa die Entwicklung von Atherosklerose und verbessert die Plaquestabilität; der Kollagengehalt in Plaques steigt, die Plaquegröße wird reduziert.²³ In einer anderen Studie unterdrückte Liraglutid die Schaumzellbildung durch eine reduzierte Aufnahme von oxidiertem LDL-Cholesterin²⁴; dies war möglicherweise durch ein Herunterregeln von Scavenger-Rezeptor CD36 bedingt. In anderen Studien mit Liraglutid und Semaglutid mit LDL-Rezeptor- und ApoE-Knockout-Mäusen konnte eine Minderung der Plaquegröße an der Aorta gezeigt werden, unabhängig von den Effekten der Medikamente auf die glykämische Kontrolle, das Körpergewicht oder das Lipidprofil.²⁵ Direkte antiatherosklerotische Effekte sind also ein weiterer möglicher Mechanismus der GLP-1-RA, die zur Reduktion klinischer kardiovaskulärer Ereignisse beitragen können: Der stärkste Prädiktor für zukünftige vaskuläre Ereignisse ist das Ausmaß einer vorbestehenden Atherosklerose.⁴
Inflammatorische Prozesse spielen eine zentrale Rolle bei der Pathogenese der Atherosklerose und besonders bei der Entstehung instabiler Plaques; antiinflammatorische Interventionen mit Colchizin²⁶ oder dem IL-1β-Antagonisten Canakinumab²⁷ konnten in klinischen Studien kardiovaskuläre Ereignisse verhindern. Mehrere Studien zeigen eine Rolle der GLP-1-RA in der Reduktion von Inflammation: Liraglutid senkt im Zellexperiment die TNF-α-induzierte Sekretion von VCAM und PAI-1²⁸; eine klinische Studie zeigte eine Reduktion von PAI-1 und von CRP, nicht aber von TNF-α und Interleukin-6 bei mit Liraglutid behandelten Diabetespatienten im Vergleich zu jenen, die Placebo erhielten.²⁹

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