GLP-1-Rezeptoragonisten und SGLT-2-Inhibitoren

Die Österreichische Diabetes Gesellschaft listet in ihrer aktuellen Leitlinie (2019) die drei wichtigsten Therapieziele für PatientInnen mit Diabetes mellitus Typ 21:

  1. Vermeidung von Akutkomplikationen,
  2. Vermeidung von Folgekomplikationen und
  3. Symptomfreiheit sowie Erhalt bzw. Wiederherstellung der Lebensqualität.

Dies erfordert eine strukturierte Therapie.
Die Basis jeder Diabetestherapie ist nach wie vor die Durchführung von lebensstilmodifizierenden Maßnahmen. Hierzu gehören Gewichtsreduktion, Erhöhung der Ernährungsqualität und Steigerung der körperlichen Fitness. Viele unserer PatientInnen erreichen hiermit das gesetzte Therapieziel allerdings nicht. Gehen wir gemäß der österreichischen als auch der europäischen Leitlinien2 weiter vor, so ist das Medikament der ersten Wahl, sofern es vertragen wird, Metformin. Liegt der HbA1c bei über 9 %, so können wir gleich mit einem zusätzlichen Medikament einer zweiten Substanzklasse beginnen. Die Leitlinien erlauben uns hier eine individuelle Behandlung unserer PatientInnen, je nach Vorerkrankungen und Therapiezielen. Steht eine kardiovaskuläre Erkrankung im Vordergrund, sollten wir in dieser Therapiestufe einen GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) oder SGLT-2-Inhibitor als Mittel der Wahl einsetzen. Ist eine Herzinsuffizienz oder eine chronische Niereninsuffizienz im Vordergrund, sollte man mit einem SGLT-2-Inhibitor beginnen. Eine Reevaluierung der gewählten Therapie erfolgt nach 3–6 Monaten. Liegt der HbA1c wieder nicht im Zielbereich, sollte ein weiteres Medikament hinzugefügt werden. Hier stellt sich nun die Frage, ob es sinnvoll ist, eine Kombinationstherapie mit einem GLP-1-RA und einem SGLT-2-Inhibitor zu etablieren. Die Leitlinien erlauben bzw. empfehlen uns das. Aufgrund der Wirkmechanismen ist es auch vernünftig.

Synergistische Wirkung

GLP-1-RA binden, so wie das körpereigene Peptidhormon GLP-1, an den GLP-1-Rezeptor. Sie stimulieren damit glukoseabhängig die Insulinsekretion des Pankreas und hemmen gleichzeitig die Ausschüttung von Glukagon. Darüber hinaus kommt es zu einer Verzögerung der Magenentleerung und durch Stimulation des Sättigungszentrums im Gehirn zu einem erhöhten Sättigungsgefühl. Bekannte Nebenwirkungen sind Übelkeit und Erbrechen. GLP-1-RA werden subkutan verabreicht, je nach Substanz zwischen 1-mal täglich bis 1-mal wöchentlich.
SGLT-2-Inhibitoren hemmen die Wirkung der Natrium-Glukose-Cotransporter (SGLT-2). Diese resorbieren Glukose, vor allem im proximalen Tubulus. Werden diese Cotransporter blockiert, so wird mit dem Harn mehr Glukose ausgeschieden. Es kommt also zu einer beabsichtigten Glukosurie und damit zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels. Durch diese Glukosurie kann es unter einer Therapie mit einem SGLT-2-Inhibitor häufiger zu genitalen Infekten kommen. Eine weitaus schwerwiegendere Nebenwirkung ist die euglykämische Ketoazidose.

Verbesserung der glykämischen Kontrolle: Mehrere Studien, darunter AWARD-103 und SUSTAIN 94, konnten zeigen, dass sich die zwei Substanzgruppen in Kombination ergänzen. Während bei zuvor durchgeführten Studien wie DURATION-85 gleichzeitig mit einem GLP-1-RA und einem SGLT-2-Inhibitor begonnen wurde, standen die PatientInnen bei AWARD-10 und SUSTAIN 9 bereits unter Therapie mit einem SGLT-2-Hemmer und erhielten zusätzlich einen GLP-1-RA. Dies entspricht der empfohlenen, schrittweisen Erweiterung der Therapie.
Sowohl AWARD-10 als auch SUSTAIN 9 waren randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-IIIb-Studien. AWARD-10 schloss 424 PatientInnen ein und lief über 24 Wochen; SUSTAIN 9 schloss 302 PatientInnen ein und dauerte 30 Wochen. In beiden Studien mussten die PatientInnen über 18 Jahre alt und an Diabetes mellitus Typ 2 erkrankt sein sowie seit mindestens 3 Monaten einen SGLT-2-Inhibitor einnehmen. Zusätzlich konnte eine Metformin-Therapie bestehen; bei SUSTAIN 9 war zusätzlich auch eine Therapie mit einem Sulfonylharnstoff erlaubt. In beiden Studien lag der HbA1c bei Beginn der Studie bei 8,0 %.
In der AWARD-10-Studie wurden PatientInnen in 3 Gruppen im Verhältnis 1 : 1 : 1 randomisiert. Es gab 2 Verum-Arme mit 1,5 mg bzw. 0,75 mg Dulaglutid und einen Placebo-Arm. Der HbA1c konnte in beiden Verum-Gruppen gegenüber der Placebo-Gruppe signifikant gesenkt werden (p < 0,0001). In der Gruppe, welche 1,5 mg Dulaglutid erhielt, wurde der HbA1c um 1,34 % gesenkt, in der Gruppe mit 0,75 mg Dulaglutid um 1,21 %, in der Placebo-Gruppe um 0,54 %. Auch wurde in den Verum-Gruppen sowohl ein Ziel-HbA1c < 7 % als auch ein Ziel-HbA1c < 6,5 % signifikant häufiger erreicht als in der Placebo-Gruppe. PatientInnen der 1,5-mg-Dulaglutid-Gruppe verloren signifikant mehr Gewicht als PatientInnen der Placebo-Gruppe (–3,1 kg versus –2,1 kg; p = 0,028).
Bei SUSTAIN 9 wurden die PatientInnen 1 : 1 in einen Verum-Arm mit 1,0 mg Semaglutid und einen Placebo-Arm randomisiert. Auch SUSTAIN 9 konnte im Verum-Arm eine signifikante HbA1c-Senkung von 1,5 % versus 0,1 % im Placebo-Arm zeigen. Genauso erreichten die PatientInnen mit Semaglutid signifikant häufiger sowohl einen Ziel-HbA1c < 7 % (78,7 % vs. 18,7 %, p < 0,0001) als auch einen Ziel-HbA1c < 6,5 % (56,1 % vs. 3,9 %, p < 0,0001). Der BMI konnte in der Verum-Gruppe um 1,7 kg/m2 und in der Placebo-Gruppe um 0,3 kg/m2 gesenkt werden (p < 0,0001). Darüber hinaus konnte SUSTAIN 9 eine signifikante Senkung des systolischen Blutdrucks, des Gesamtcholesterins, des LDL und der Triglyzeride durch Semaglutid zeigen.
Beide Studien konnten also in ihren Verum-Gruppen eine signifikante Verbesserung der glykämischen Kontrolle erreichen, ohne dass es zu einem Anstieg an Hypoglykämien oder unerwünschten Wirkungen kam.

Zugrundeliegende Mechanismen: Ebenso konnte in großen Studien gezeigt werden, dass sowohl GLP-1-RA als auch SGLT-2-Inhibitoren zusätzlich das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen senken, das Fortschreiten einer chronischen Niereninsuffizienz verringern und das Körpergewicht reduzieren können. Einige Vertreter beider Gruppen konnten sogar den kardiovaskulären Tod reduzieren.
Nicht alle zugrundeliegenden Mechanismen konnten bisher gefunden werden, und es wird noch einige Untersuchungen hierzu brauchen. Es wird jedoch angenommen, dass die Reduktion der kardiovaskulären Komplikationen durch eine Hemmung von lokalen Entzündungsprozessen, einer verbesserten endothelialen Funktion und einer verlangsamten Bildung von Atheromen bedingt ist. Hier wirken GLP-1-RA und SGLT-2-Inhibitoren synergistisch.6
SGLT-2-Inhibitoren verringern neben der erwähnten Glukose-Rückresorption auch die Natrium-Rückresorption im proximalen Tubulus. So kommt es im Primärharn zu einem erhöhten Salzgehalt, welcher in der Macula densa gemessen wird. Dies führt über eine verminderte Ausschüttung von Renin zu einer geringeren Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Darüber hinaus kommt es über tubuloglomeruläre Feedback-Mechanismen zu einer Verringerung der glomerulären Hyperfiltration und somit zu einer Reduktion der Proteinurie und damit zu einer längeren Aufrechterhaltung einer guten Nierenfunktion.
Über die Senkung des Blutdrucks kommt es zu einer Senkung der Vor- und Nachlast im Herzen und in weiterer Folge zu einer positiven Beeinflussung einer Herzinsuffizienz.
Außerdem dürfte es durch SGLT-2-Inhibitoren sowohl in den Nieren als auch im Myokard zu einer Änderung im Metabolismus und damit zu einem erhöhten Verbrauch von Ketonkörpern kommen.

Erstattungsproblematik

Obwohl eine Kombination von GLP-1-RA und SGLT-2-Inhibitoren sehr sinnvoll ist, es eine gute Datenlage dafür gibt und aufgrund der oben angeführten Studien diese Medikamente auch in dieser Kombination zugelassen sind, machen uns die derzeitigen Erstattungskriterien die Verschreibung nicht leicht. Eine Kombination mit SGLT-2-Inhibitoren wird bei GLP-1-RA derzeit dezidiert ausgeschlossen. Jedoch besteht die Möglichkeit einer Einzelbewilligung, welche bei entsprechender Argumentation auch erteilt wird. Im Sinne unserer PatientInnen müssen wir uns darum bemühen.

 

1 Clodi M et al., Wien Klin Wochenschr 2019; 131 [Suppl 1]: S1–S246

2 Davies MJ et al., Diabetologia 2018; 61(12): 2461–98

3 Ludvik B et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6(5): 370–81

4 Zinman B et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7(5): 356–67

5 Frías JP et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4(12): 1004–16

6 Goncalves E et al., Diabetes Ther 2018; 9(3): 919–26

AutorIn: OÄ Dr. Astrid Feder

Fachärztin für Innere Medizin, 1. Medizinische Abteilung, Krankenanstalt Rudolfstiftung, Wien


DF 02|2020

Herausgeber: Österreichische Diabetes Gesellschaft, Univ.-Prof. Dr. Guntram Schernthaner
Publikationsdatum: 2020-04-27