Vom mechanistischen Blick auf Krankheiten zum Impact of Diseases

Univ.-Prof. Dr. Daniel Aletaha: Man kann es auch so interpretieren. Für Treat to Target bedeutet das, dass man wegkommen muss von der bloßen Verbesserung per se hin zum Ergebnis, zum Zustand, der erreicht werden muss. Egal, wie viel Veränderung erreicht wird, das Ergebnis muss gut sein. Die Verbesserung als solche ist ein Mittel zum Zweck, aber das Ergebnis kann dennoch unzufriedenstellend sein: Wenn man 10 geschwollene Gelenke hatte und jetzt 5 hat, ist das kein Grund für Jubel. Hat jemand 5 und nachher 0, dann hat man dieselbe Veränderung, aber man hat das Ziel erreicht.

Noch nicht. In klinischen Studien geht es leider meist immer noch um Prozente der Verbesserung und nicht um das Target, das Ziel, den Zustand. Die klassischen Outcome Measures in klinischen Studien sind ACR20, ACR50 etc., wie viele Prozent der Patient:innen verbessern sich um 20 %, 50 %, 70 %. Aber entscheidend wäre auch hier die Remission als Endpunkt. Wie viele Menschen sind nach einer Therapie wirklich „gut“?
Aber im weiteren Sinne stimmt auch Ihre Interpretation für die Rheumatologie als Fachrichtung. Wir sind gut darin, vieles zu verbessern, aber wir haben als Fachrichtung noch nicht alles erreicht. Es ist noch nicht alles gut …

Politisch gibt es viele Dinge, die relevant sind. Das eine sind Ressourcen auf europäischer Ebene und auf den nationalen Ebenen: Wie viel vom Kuchen steht für die Therapie von Patient:innen mit rheumatischen Erkrankungen im Vergleich zu anderen Erkrankungen zur Verfügung. Die Gesundheitsbudgets sind limitiert, beeinflussen kann man nur die Aufteilung. Es ist daher wesentlich, rheumatische Erkrankungen gegenüber jenen aufs Radar zu bringen, die die Entscheidungen über Allokationen von Budgets treffen. Und das machen wir, indem wir die Daten über das Ausmaß rheumatischer Erkrankungen, aber auch wie sie menschliche Schicksale beeinflussen, aufbereiten und wiedergeben.
Die EULAR setzt hier sehr konkrete Initiativen, um einerseits Daten, was die Prävalenz angeht, andererseits auch was den Impact von rheumatischen Erkrankungen auf Betroffene betrifft, proaktiv zu erheben.
Und natürlich versuchen wir, Regulatoren mit Daten zu unterstützen, was die richtigen Outcome-Parameter bei klinischen Studien sind. Hier schließt sich der Bogen zur vorhin besprochenen Thematik: Sollte man nicht wegkommen von traditionellen Parametern und stärker in Richtung Remission als Outcome-Parameter gehen? Warum fordert die EMA immer noch ACR-Response-Raten, warum fragt sie nicht nach Remissionsdaten, wenn ein neues Medikament in Zulassung steht?

Ziel dieses Surveys¹ ist es, den Impact of rheumatic Diseases zu erheben und auch die sozioökonomischen Auswirkungen auf die Betroffenen zu erfassen. Es geht da eben nicht nur darum zu sagen, wie viele Menschen betroffen sind, in welchem Alter etc. – diese Infos kommuniziert EULAR in den RheumaFacts. Beim „Impact of RMDs Survey“ geht es darum, direkt von den Betroffenen zu erfahren, wie sie im Alltag eingeschränkt sind, wie es ihnen mit Alltagsfunktionen, im Beruf etc. geht – und das im großen Ausmaß über ganz Europa zu erheben und dann in Brüssel die Politik mit diesen Daten zu beliefern.

Mit ENTRI will EULAR dabei unterstützen, dass klinische Studien effizienter durchgeführt werden können und dass Europa als Kontinent für klinische Studien attraktiv bleibt. Im Ergebnis geht es darum, ein Netzwerk von Zentren zu etablieren, die sich aufgrund ihres Patientenzugangs und Interesses als potenzielle Studienzentren qualifizieren. EULAR kann hier eine Vermittlerrolle zwischen Sponsoren klinischer Studien – egal ob öffentlich oder privat – und einem breiten Netzwerk an potenziellen Zentren einnehmen.

Bei ENTRI geht es nach wie vor um Experts und Zentren. Aber es geht auch darum, solche Zentren zu aktivieren, die vielleicht nicht klassisch am Radar der Sponsoren stehen und die nicht in erster Linie bei klinischen Studien als Partner angefragt werden.
Das andere Thema, das Sie ansprechen, wie kommt man zu „Schwarmintelligenz“, adressieren wir im Rahmen eines anderen, von der EULAR unabhängigen Projektes. Wir arbeiten an einer Plattform, um über die Schaffung eines Registers die ganze Community an niedergelassenen Ärzt:innen aktivieren zu können, damit sie ihre Patient:innen – wenn diese die jeweiligen Studienkriterien erfüllen – ins Register einschließen können. Das Ziel dieses Projektes ist also, die Rekrutierung nicht nur im Zentrum, sondern im breiten niedergelassen Bereich zu ermöglichen. Das würde eine Win-win-Situation für niedergelassene Ärzt:innen und ihre Patient:innen bedeuten, die damit früh von innovativen Ansätzen im Rahmen von Studien profitieren können, auch wenn sie nicht in einem Studienzentrum in Behandlung sind.

Es geht um beides, auch ums Recruiting. Üblicherweise wendet sich ein Sponsor, der eine gewisse Zahl von Patient:innen für eine Studie braucht, an die bekannten Zentren. ENTRI ermöglicht nun die Aktivierung verschiedener auch kleiner Zentren, die sich registriert haben. Die EULAR übernimmt die Koordination und bietet Unterstützung bei der Vertragserstellung. Es geht bei ENTRI vor allem darum, auch Zentren abseits der bekannten Top-Zentren zu gewinnen, d. h. nicht nur jene aus dem Club der ausgewiesenen Centers of Excellence, wie etwa auch wir eines sind und worauf wir auch sehr stolz sind. Aber es gibt Institutionen, die einen größeren Patientenzugang haben als wir, aber bislang nicht am Radar für Studien standen.

Es ist offen für alle. Natürlich kann man diskutieren, wo es am meisten bringt. Gerade für Orphan Diseases, wo es insgesamt nur wenig Patient:innen gibt, kann es sinnvoll sein, die Zahl der Zentren über ENTRI zu erhöhen, oder andererseits – wie in unserem anderen erwähnten Projekt – mit nur wenigen Zentren, die die Ressourcen haben, zu arbeiten, dafür die Patient:innen über Register aus dem niedergelassenen Bereich aufzunehmen. Es sind unterschiedliche Zugänge, aber es greift das eine ins andere.

Spannend und das, was in der Rheumatologie relevant ist, das sind nicht immer dieselben Themen. Vom mechanistischen Standpunkt und von der Immunpathologie her gibt es natürlich viele sehr spannende Erkrankungen, zum Beispiel Vaskulitiden und Kollagenosen. Im Vergleich zur Arthrose betreffen sie aber nur einen Bruchteil der Menschen. Im Gegensatz dazu ist Arthrose eine Volkskrankheit.
Ich habe diese Erkrankung sehr bewusst ausgewählt, auch um die Sinne zu schärfen für den Aspekt, der den Impact of Disease betrifft. Weil natürlich gerade auch bei einem Kongress wie dem EULAR eine Tendenz vorherrscht, die entzündlich rheumatischen Erkrankungen, bei denen wir als Rheumatolog:innen einen Unterschied machen können, in den Fokus zu stellen. Bei Arthrosen mögen wir als Rheumatolog:innen auch gar keinen Unterschied machen können. Deshalb ist die Arthrose oft auch unterrepräsentiert. Es gibt allerdings mittlerweile auch bei Arthrose schon viele wissenschaftliche Aktivitäten.

Arthrose ist ein schleichender Prozess, darum können neue Medikamente nur schwer studiert werden. Weil die Prozesse so langsam sind, müssten Studien über Jahre konzipiert werden, um einen Effekt sehen zu können. Darum haben Studien zur Arthrose in den meisten Fällen wieder nur Schmerz als Outcome. Schmerztherapien gibt es genug, aber diese beeinflussen wieder die Arthrose nicht …
Hier gibt es mittlerweile viele Aktivitäten im Hinblick auf die richtige Endpunktdefinition bei Arthrosestudien. Das Ziel sind Basistherapien für Arthrose.

In welche Richtung gehen die medikamentösen Ansätze?

Einerseits klassisch, gelenknährende Substanzen ins Gelenk einzubringen oder Kollagen oral einzunehmen – alles mit fraglicher Evidenz. Dann gibt es andererseits Ansätze, die auf Seneszenz als einen der Mechanismen der Arthrose abzielen, und auch bestimmte Moleküle– Biologika und Small Molecules –, um den Abbau zu inhibieren. Es handelt sich hier jedoch nicht um die klassischen, bekannten Entzündungshemmer, mit denen man bei entzündlich rheumatischen Erkrankungen wie der RA versucht, den Immunprozess zu behandeln, um die Folgen im Gelenk zu verhindern. Bei der Arthrose geht es um Substanzen, die den Mechanismus der Abnützung und des Knorpelabbaus zu inhibieren versuchen.
Der Endpunkt der beiden Erkrankungen – rheumatoide Arthritis und Arthrose –, das schwer arthrotische Gelenk, ist ja oft nicht unähnlich, aber der Mechanismus der Entstehung ist anders.

Es ist nicht unerwartet, aber es ist eindrucksvoll, auch in Zahlen zu sehen, dass Patient:innen, die Arthrosen haben, eben keine gesunden Patient:innen sind, so wie sie oft aus rheumatologischer Sicht beurteilt werden, nur weil eben kein systemisch entzündlicher Prozess vorliegt und es keinen Immunmechanismus, keine Antikörper gibt. Dementsprechend ist es wichtig, sich in Erinnerung zu rufen: Das sind multimorbide Patient:innen, die auch ein multidisziplinäres Management brauchen, vielleicht sogar andere Fachgebiete mehr brauchen als die Rheumatologie.

Im Wesentlichen geht es darum, über digitale Gesundheitstools zum einen die bekannten „Workforce“-Limitationen zu überkommen: Wir haben einen Mangel an Rheumatolog:innen. Das bedeutet, dass Rheumatolog:innen nicht jede:n Patient:in mit Gelenkschmerz sehen können, damit aber auch nicht – und das ist das, worin wir Rheumatolog:innen gut sind – entscheiden können, wer den „gefährlichen“ Schmerz hat, der in Richtung Arthritis geht und einer frühen Intervention bedarf. Digitale Tools könnten hier bei der Triage helfen.
Zum anderen könnten sie aber auch bei bereits in Betreuung stehenden Patient:innen helfen, Ressourcen zu sparen, indem sich Patient:innen beispielsweise selbst monitieren, etwa mit Foto- oder Funktionstools, die Daten dann ans Zentrum schicken, wo diese AI-basiert verarbeitet werden und dann der Fokus der Rheumatolog:innen gezielt auf Auffälligkeiten gerichtet wird.

Hier geht es beispielsweise um Fototools, die etwa das Verstreichen der Gelenkfalten auf den Fingergelenken, ebenfalls bereits AI-basiert, zur Früherkennung einer Arthritis heranziehen. Ähnliches gibt es auch in Bewegungsform mit Videoaufnahmen: Patient:innen machen beispielsweise eine Faust, und AI-basiert können aus dem Bewegungsablauf frühe Funktionsverluste erkannt werden. Diese Tools können beispielsweise helfen, Patient:innen, die in Remission sind, aber nicht engmaschig ins Zentrum kommen können, frühzeitig zu erkennen.

Im klassischen Sinn ist es zunächst die Kombination von AI mit jemandem, der dann draufblickt. Es reicht ja nicht, Daten zu versenden, und das Zentrum ertrinkt in Daten, es braucht eine Art KI-Filter. KI ist ja nichts anderes als klassische Statistik, die aber für immens große Datenmengen angewendet wird. Jedes Foto, jedes Röntgenbild enthält Millionen Bildpunkte. Das, was wir als Information aus einem Bild, das wir betrachten, herausnehmen, ist jedoch nur ein Bruchteil der tatsächlichen Information. Es geht also beispielsweise auch darum, mit KI aus der diagnostischen Bildgebung einen noch größeren Nutzen zu ziehen, wenn beispielsweise in Röntgenbildern mit Hilfe von KI Strukturen und Muster erkannt, analysiert und im Verlauf evaluiert werden.

Nein. Wir werden gute Unterstützung finden, etwa bei der Beurteilung von Erosionen in ihrem Verlauf und vielem mehr. Und wenn es nur so weit geht, dass uns von der KI eine Stelle im Röntgenbild oder MRT markiert wird, an der die KI eine Auffälligkeit oder Abweichung festgestellt hat. Der/die Rheumatolog:in, welche:r die Auffälligkeit dann begutachtet und beurteilt, wird durch die KI nicht ersetzt sein, aber unterstützt werden!