Virologin Priv.-Doz. Dr. Monika Redlberger-Fritz

Interview: Was weiß man zu Mutationsrisiko und Selektionsdruck?

Neue Virus-Varianten: Ein Interview mit der Virologin Priv.-Doz. Dr. Monika Redlberger-Fritz über das Mutationsgeschehen, mutationsspezifische PCR-Tests und warum die Viruszirkulation in der Bevölkerung und die Persistenz in Immunsupprimierten den Selektionsdruck erhöhen.

Es heißt, die Influenza sei in Österreich noch nicht angekommen. Können Sie das aus Ihren Ergebnissen des Sentinel Netzwerkes bestätigen?
Ja das ist korrekt. Im Diagnostischen Influenza-Netzwerk konnten wir in dieser Saison bisher noch kein Influenza-Virus nachweisen. Der einzige Influenza-Virus-Nachweis stammt von einer sogenannten Nicht-Sentinel-Probe, d.h. einer Routine-Probe von einem Reiserückkehrer. Eine in Österreich akquirierte Infektion konnte bis jetzt noch nicht nachgewiesen werden.
Bis Kalenderwoche 16 wurden in der vorigen Saison alle Proben auch auf Influenza durchgetestet. Nachdem keine Influenza zirkuliert ist, wurde während der Sommermonate die Influenza-Überwachung pausiert. Seit Kalenderwoche 45 letzten Jahres testen wir wieder jede Probe auch auf Influenza A und B.

Sie testen seit vorigem Februar im Rahmen des Sentinel-Netzwerkes auch auf SARS-CoV-2. Wie viele Ihrer Proben sind SARS-CoV-2 positiv?
Seit 24. Februar letzten Jahres wurden über tausend Proben positiv auf SARS-CoV-2 getestet. In genauen Zahlen: Bis 24. Jänner 2021 wurden in Summe 9.356 Proben untersucht, davon waren 1.075 SARS-CoV-2 positiv.

Seit wann werden Ihre positiven SARS-CoV-2-Proben auch sequenziert?
Unsere Proben wurden stichprobenmäßig schon laufend sequenziert (von Prof. Andreas Bergthaler, CEMM). Das läuft routinemäßig. Neu ist, dass seit Jänner alle positiven Proben des Sentinel-Netzwerks sequenziert werden.
Seit Mitte Jänner haben wir auch die Möglichkeit des Varianten-Screenings, um mittels PCR auf das Auftreten der neuen Virus-Varianten testen zu können. Auch das wird mittlerweile routinemäßig bei allen Sentinel-Proben durchgeführt. Bis jetzt konnten wir vereinzelt die britische Variante detektieren, bis jetzt keine südafrikanische.

Auf welche Mutation wird in diesen mutationsspezifischen PCR-Tests untersucht?
Wir untersuchen im Screening zuerst auf die Mutation N501Y. Finden wir diese Variante, dann testen wir noch zusätzlich auf die Deletion 69/70 und mittlerweile auch auf die Mutation E484K.

Die Mutation N501Y liegt auch bei der südafrikanischen Variante vor?
Ja, auch die südafrikanische und auch die brasilianische Variante tragen die 501-Mutation, ebenso die japanische.

Das Varianten-Screening sollte ja künftig österreichweit routinemäßig in Laboren durchgeführt werden. Wie aufwändig ist diese mutationsspezifische Modifikation der PCR-Test?
Im Prinzip ist es nicht sehr aufwändig, man braucht nur die richtigen Primer und Sonden – diese kann man bestellen. Hat man diese, kann das Varianten-Screening relativ unkompliziert implementiert werden, vorausgesetzt das Labor arbeitet routinemäßig mit real time Cycler-Maschinen.

Wieviele Mutationen hat B1.1.7. und für welche Proteine kodieren die betroffenen Abschnitte?
Bei B1.1.7 sind im gesamten Genom 23 Mutationen zu verzeichnen, wovon wiederum 8 Mutationen das Surface-Protein, das Spike-Protein, betreffen. Die anderen sitzen verteilt in anderen Proteinen, beispielsweise im Nukleoprotein, im Membran-Protein etc. Diese Proteine sind aber in Hinblick auf die Antigenität etc. nicht ausschlaggebend.

Welche klinischen und epidemiologischen Folgen haben die Mutationen im Bereich des Spike-Proteins?
Vorausschicken muss man, dass SARS-CoV-2 ein RNA-Virus ist und als solches laufend mutiert. Das ist nichts Ungewöhnliches und war zu erwarten. Deshalb wird das Mutationsgeschehen auch laufend beobachtet. Zu beachten ist auch die Änderungsdynamik. Wir wissen, dass die Änderungsgeschwindigkeit bei Corona-Viren keine sehr schnelle ist. Influenza-Viren zum Beispiel verändern sich genetisch wesentlich rascher als das Corona-Virus. Insofern ist es wichtig, aus der Diskussion auch die Tragik herauszunehmen.
Bisher konnten bei Mutationen und Varianten, die aufgetreten sind, keine Auswirkungen beobachtet werden. B1.1.7 hingegen wurde auffällig, weil mit der sprunghaft stärkeren Verbreitung der Virus-Variante auch ein sprunghafter Anstieg der Erkrankungszahlen zu verzeichnen war. B1.1.7. wird daher auch als variant of concern (VOC) bezeichnet und muss beobachtet werden.

Die erhöhte Infektiosität erklärt sich aus der Mutation in der Rezeptorbindungsstelle?
Ja, die erhöhte Infektiosität resultiert aus der Mutation N501Y, die eine Schlüsselstelle im Spike-Protein betrifft. Diese Mutation bewirkt, dass das Virus besser an den ACE2-Rezeptor andocken kann und dadurch auch mehr Viren in die Wirtszelle eindringen können und daher auch mehr Viren in der Zelle repliziert werden.

Geht die erhöhte Infektiosität mit einer höheren Replikationsrate einher?
Die Daten aus Großbritannien sprechen im Moment von einer Erhöhung um 56%, es gibt jedoch laufend neue Untersuchungen und Daten. Der Range liegt derzeit irgendwo zwischen 20 % und 70 %, – in Abhängigkeit davon, welche Patientengruppen in der jeweiligen Studie untersucht werden.

Gibt es Unterschiede im klinischen Verlauf?
Nach derzeitigem Erkenntnisstand unterscheidet sich der klinische Verlauf nicht von jenem der Ursprungsviren, auch nicht im Schweregrad. Die Unterschiede liegen also nicht in der Qualität, sondern nur in der Quantität. Erste Hinweise, dass es eventuell doch Unterschiede in der Pathogenität geben könnte, sind in den letzten Tagen aufgetaucht, diese sind allerdings noch nicht durch große wissenschaftliche Studien belegt. Man muss abwarten, bis die Datenlage klarer wird.

Wäre mit der höheren Virusreplikationsrate auch eine kürzere Inkubationszeit denkbar?
Nein, das glaube ich nicht.

Die heute dominante Virus-Variante mit der Mutation D614G ist selbst bereits eine Mutante und hat frühere Varianten verdrängt. Wie lange hat das ungefähr gedauert?  
Mit der Mutation D614G, die zu einer Veränderung im Spike-Protein geführt hat, war bereits Anfang 2020 eine Virusmutante entstanden, die die Eigenschaft hatte, schneller und leichter übertragen werden zu können. Binnen ungefähr 12 Wochen wurde diese Mutante letztlich zum dominanten Virus der ganzen Welt und hat im Laufe der darauf folgenden Wochen andere Varianten komplett verdrängt.

Wird B1.1.7. auch alle anderen Varianten verdrängen?  
Das könnte sein. Als Virologin möchte ich jedoch keine Vorhersagen machen – Mit solchen sollte man bei RNA-Viren immer vorsichtig sein.

Wenn Donald Trump vom China-Virus sprach, hat er Entrüstung ausgelöst. Jetzt sprechen wir alle von einer britischen oder einer südafrikanischen Variante. Ist die Mutante in England entstanden oder nur erst-sequenziert?
Viren werden eigentlich immer nach dem Ort benannt, wo sie erstmals detektiert werden. Ob sie tatsächlich dort entstanden sind, kann man nicht nachvollziehen.

Zur Entstehung der Mutationen gibt es verschiedene Theorien: eine geht von einem Wirtswechsel (z.B. Nerze) aus, eine andere von einer zu langen Persistenz in immunsupprimierten Personen. Was halten Sie hier für wahrscheinlich?
Das Besondere an B1.1.7 ist die Vielzahl an Mutationen. Die plausibelste Erklärung, warum es über einen längeren Zeitraum zu einer solchen Anhäufung von Mutationen kommen kann, ist jene der verlängerten Persistenz in immunsupprimierten Personen und dem damit verbundenen Selektionsdruck.
Wir wissen, dass vor allem bei Immunsupprimierten das Virus über einen Zeitraum von 8 bis 16 Wochen im Körper weiterreplizieren kann. Wenn hier ein immunologischer Druck aufgebaut wird, können sogenannte „escape“-Mutanten entstehen. Auch das kennen wir von anderen Viren, das ist nichts Ungewöhnliches.

Wenn es gelingt, die Infektionszahlen massiv zu senken, ist damit auch das Mutationsrisiko geringer?
Es kommt sehr stark auf die Grundzirkulation an. Je weniger zirkuliert, desto weniger Selektionsdruck wird aufgebaut. Hat jemand die Infektion durchgemacht, dann liegen bei ihm präformierte Antikörper vor. Je mehr Virus zirkuliert, umso wahrscheinlicher ist es, dass genau diese Person noch einmal mit einem leicht veränderten Virus in Berührung kommt.

Ist der Selektionsdruck nach Impfungen ein anderer als nach durchgemachter Infektion?
Ob jemand die Erkrankung durchgemacht hat oder geimpft ist, macht für den Selektionsdruck keinen Unterschied. Wesentlich für die Impfung ist jedoch: Durch die Impfung wird eine Grundimmunität aufgebaut, das bedeutet, dass sehr viele – etwa 95% der Geimpften – durch die Impfung ja geschützt sind und gar nicht mehr erkranken können. Das Virus kann sich im Körper des Betroffenen nicht replizieren oder in einem nur sehr begrenzten Ausmaß und wird damit auch nur seltener weitergegeben.

Vielen Dank für das Gespräch!

Interview: Susanne Hinger

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Wie gefährlich ist die neue Virus-Mutation? 9.1.2021
Wie reagiert Österreich auf die Mutation?, 8.1.2021
Interview: Was weiß man, was weiß man (noch) nicht, 16.3.2020

Links
Diagnostisches Influenza-Netzwerk
Virologie, MedUni Wien, SARS-CoV2-Überwachung: aktuelle Daten
CEMM