Potenzielle Therapieansätze

Initiale Behandlungsstrategie bei NSCLC-Patienten mit RET-Fusion stellten Multi-Target-TKI dar. Hierzu gehören die Multikinase-Inhibitoren (MKI) Vandetanib, Cabozantinib, Lenvatinib, Alectinib, Sunitinib, Ponatinib, Sorafenib und die Kombination aus Vandetanib und dem mTOR-Inhibitor Everolimus. Die ersten selektiven RET-Inhibitoren (z. B. BLU-667 oder LOXO-292) werden aktuell in Phase-III-Studien auf ihre Sicherheit und Wirksamkeit beim NSCLC (BLU-667) bzw. beim NSCLC und beim medullären Schilddrüsenkarzinom (LOXO-292) untersucht.¹

MKI mit Anti-RET-Aktivität:

Cabozantinib, Vandetanib und Lenvatinib sind jene MKI, die bei NSCLC-Patienten mit RET–Alteration umfassend in klinischen Studien der Phase I und II untersucht wurden. Die klinische Aktivität dieser Wirkstoffe scheint mit einer ORR zwischen 16 % und 53 % je nach RET-Fusionspartner und einem PFS von 2,9–7,3 Monaten eher bescheiden zu sein. Darüber hinaus sind Multikinase-RET–TKI häufig mit hohen Toxizitätsraten verbunden, die auf eine Hemmung der Kinase außerhalb des Ziels zurückzuführen sind, die hauptsächlich durch die Aktivität gegen VEGFR (Hypertonie, Proteinurie, palmar-plantare Erythrodysästhesie) und EGFR (Durchfall, Hautausschläge) verursacht wird. Insbesondere Lenvatinib zeigte aufgrund der hohen Rate an schweren behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (AE) eine schlechte Verträglichkeit. Bei Patienten, die mit Multikinase-RET-Inhibitoren behandelt wurden, kam es zudem häufig (bis zu 70 %) zu Dosisreduktionen und Behandlungsabbrüchen.¹

Selektive RET-Inhibitoren

Die Ergebnisse frühklinischer Studien zu den neuen selektiven und potenteren RET-Inhibitoren LOXO-929, BLU-667 und RXDX-105 waren dahingehend vielversprechend, als dass die Limitationen der Multikinase-RET-Inhibitoren überwunden werden können – bei gleichzeitig erhöhter Aktivität und managebarer Toxizität. LOXO-292 zeigte bei stark vorbehandelten Patienten eine vielversprechende ORR, unabhängig vom RET-Fusionspartner, und eine erhebliche intrakranielle Aktivität ohne Sicherheitsbedenken. BLU-667 wurde ebenfalls gut vertragen und induzierte einen Therapieansprechen-Respons unabhängig vom RET-Fusionspartners oder der vorangegangenen Therapielinien.¹

Resümee

Vielversprechende Ergebnisse rezent durchgeführter frühklinischer Studien zeigen, dass selektive RET-Inhibitoren wie LOXO-292 und BLU-667 bei Patienten mit RET-gesteuerten Bronchialtumoren aufgrund der gesteigerten klinischen Aktivität und der besseren Verträglichkeit effektivere therapeutische Optionen darstellen als Multitarget-TKI. Es bedarf nun weiterer Untersuchungen dieser selektiven RET-Inhibitoren in größeren Patientenkohorten, um die ZNS-Aktivität zu bewerten, mögliche Mechanismen der erworbenen Resistenz gegen Multikinase- und selektive RET-Inhibierung zu untersuchen und zu identifizieren, die Auswirkungen verschiedener RET-Fusionsvarianten zu bewerten und um optimale Behandlungssequenzen RET-gezielter Therapieoptionen zu identifizieren.¹