Atopische Dermatitis: Filaggrin-Null-Mutationen beeinflussen regulatorische T-Zellen

Die atopische Dermatitis ist eine chronisch entzündliche Hauterkrankung, welche von den betroffenen Patienten oftmals bereits im ersten Lebensjahr entwickelt wird. Die Pathogenese der atopischen Dermatitis konnte aufgrund ihrer Komplexität bisher nicht vollständig geklärt werden. Es ist jedoch bekannt, dass in den meisten Fällen eine erbliche Neigung sowohl für eine überaktive Immunität als auch für eine Hautbarrierestörung besteht. Für die Dysfunktion der epidermalen Hautbarriere werden vor allem Null-Mutationen im Filaggrin-(FLG-)Gen verantwortlich gemacht. Die weitere Abklärung der immunologischen Abnormalitäten stellt sich allerdings aufgrund der Heterogenität der Patientenkohorten, des Krankheitsverlaufes und des klinischen Bildes als sehr herausfordernd dar. Im Allgemeinen konnten in der akuten Phase vorwiegend eine T-Helfer-(Th)2-Immunantwort und in der chronischen Phase eine Th1-Immunantwort nachgewiesen werden. Weiters scheinen auch Th17-, Th22- und Th9-Immunantworten eine Rolle zu spielen.

Regulatorische T-Zellen (Tregs) sind als Teil der CD4-positiven T-Zell-Population in der Immuntoleranz involviert. Obwohl bekannt ist, dass Tregs immunsuppressiv wirken, sind sie sehr formbar und können sich ähnlich wie die CD4-positiven T-Zellen in T-Helfer-Zellen umwandeln. So konnte in einigen kürzlich veröffentlichten Arbeiten nachgewiesen werden, dass es neben immunsuppressiven Tregs auch Tregs gibt, die proinflammatorische Mediatoren wie Th1-, Th2- und Th17-Zytokine produzieren, sowohl im „steady state“ als auch im Rahmen einer Entzündung wie etwa der atopischen Dermatitis. Daher ist es nicht verwunderlich, dass die Rolle der Tregs vor allem in der atopischen Dermatitis umstritten ist.

Gestörte Hautbarriereverstärkt Treg-Ungleichgewicht

In unserer Studie wurden erwachsene Patienten mit atopischer Dermatitis und entsprechende Kontrollprobanden rekrutiert und deren FLG-Genotyp, Serum-IgE und EASI (Eczema Area and Severity Index) erfasst.
Wir konnten an Patienten mit atopischer Dermatitis erstmals zeigen, dass die Population der Tregs durch Null-Mutationen im FLG-Gen verändert wird. Die im Thymus entstandenen Tregs sind vermindert, und die Effektor-/Gedächtnis-Tregs sind vermehrt nachweisbar. Da das Protein Filaggrin auch im Thymusmark exprimiert wird, kann vermutet werden, dass die FLG-Defizienz in der atopischen Dermatitis nicht nur die Haut, sondern auch die unterschiedlichen Populationen der zirkulierenden Lymphozyten beeinflusst. Weiters fanden wir heraus, dass FLG-Null-Mutationen in der atopischen Dermatitis das immunologische Ungleichgewicht zwischen Th2-, Th1- und Th17-ähnlichen Tregs fördern und somit die entzündlichen Vorgänge eher stärken als mindern.
Darüber hinaus beobachteten wir bei allen Patienten mit atopischer Dermatitis vermehrt zirkulierende ICOS-exprimierende Tregs, die als wichtigste immunsuppressive Treg-Population bekannt sind. Interessanterweise konnten wir eine verminderte Produktion von Interleukin-(IL-)10 in dieser Treg-Population nachweisen, obwohl die Anzahl der Zellen mit demethyliertem Intron 1 des FOXP3-Gens (FOXP3i1), durch das die immunsuppressive Kapazität der Tregs aufrechterhalten wird, unverändert blieb. Dieses Phänomen könnte auf die reduzierte Lebensfähigkeit der Tregs nach Restimulation zurückgeführt werden und lässt vermuten, dass die Demethylierung von FOXP3i1 nicht ausreicht, um die immunsupprimierende Funktion, also die IL-10-Produktion, der Tregs zu erhalten.

Zusammenfassend scheinen die phänotypischen Veränderungen der Tregs in der atopischen Dermatitis signifikant zur Entstehung der Erkrankung beizutragen und durch Null-Mutationen im FLG-Gen verstärkt zu werden.
Somit könnte es sinnvoll sein, für Patienten mit atopischer Dermatitis Medikamente zu entwickeln, die das Wachsen der Tregs eindämmen und deren Umwandlung in Th-ähnliche Zellen verhindern.