Entzündung als Tumortreiber oder -bremse

Krebs entsteht nicht im immunologischen Vakuum. Prof. Georg Stingl (MedUni Wien) erklärt, warum das Tumormikromilieu zunehmend ins Zentrum der onkologischen Forschung rückt und weshalb die Typ-2-Immunität dabei eine ambivalente, aber möglicherweise therapeutisch relevante Rolle spielt.

IM FOKUS: Herr Professor Stingl, chronische Entzündung gilt seit langem als Risikofaktor für Tumorentstehung. Können Sie den Zusammenhang genauer erläutern?
Prof. Stingl: Zwischen der Leistungsfähigkeit des Immunsystems und der Häufigkeit von Krebserkrankungen besteht ein klarer Zusammenhang. Grundsätzlich gilt: Je funktionstüchtiger und handlungsfähiger das Immunsystem ist, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass Tumoren entweder gar nicht entstehen oder sich erst spät und mit geringem Wachstum entwickeln.
Drei Beispiele: (1) iatrogene Immunsuppression: Patient:innen unter langfristiger immunsuppressiver Therapie, etwa nach Organtransplantationen, entwickeln deutlich häufiger Tumorerkrankungen. Besonders typisch sind Lymphome sowie nichtmelanozytäre Hautkarzinome, die unter chronischer Immunsuppression gehäuft und oft rezidivierend auftreten; (2) erworbene Immundefizienz: Bei unbehandelter HIV-Infektion führt die eingeschränkte Immunfunktion nicht nur zu opportunistischen Infektionen, sondern auch zu einer deutlich erhöhten Krebsinzidenz. Charakteristisch sind hier unter anderem das Kaposi-Sarkom und maligne Lymphome, die früher, als es noch keine wirksame HIV-Therapie gab, häufig tödlich verliefen; (3) präventive Immunintervention: Die HPV-Impfung stellt das bislang überzeugendste Beispiel für eine funktionierende Krebsprävention durch Immunisierung dar. Eine frühzeitige Impfung führt insbesondere bei Frauen zu einem drastischen Rückgang des Zervixkarzinoms und reduziert auch bei Männern die Inzidenz HPV-assoziierter Tumoren.

Wenn wir genauer auf die Mechanismen blicken: Welche Form der Immunität ist für die Tumorkontrolle besonders relevant?
Generell gilt, dass man immunologische Mechanismen in der Krebsabwehr nicht pauschal über alle Tumorarten hinweg beurteilen kann. Die Effektivität einer Immunantwort hängt wesentlich von der Art des Tumors ab.

Inwieweit eine ausgeprägte humorale Immunantwort zum Schutz vor Krebszellen beiträgt, ist nicht abschließend geklärt. Entscheidend scheint in erster Linie die zelluläre Immunantwort. Im Zentrum steht dabei die Typ-1-Immunität, die durch CD8-positive T-Zellen vermittelt wird. Diese zytotoxischen T-Zellen produzieren Interferon-γ und spielen bei vielen Tumorentitäten eine zentrale Rolle in der Eliminierung von Krebszellen. Daneben existiert die Typ-2-Immunität, die physiologisch vor allem der Abwehr von Parasiten dient. Eine übermäßige Aktivierung ist mit allergischen Erkrankungen assoziiert; ihre Bedeutung in der Tumorabwehr ist tumorabhängig und bislang uneinheitlich belegt. Die Typ-3- bzw. Th17-Immunität ist wesentlich für den Schutz vor Pilzinfektionen. Für die Krebsabwehr scheint sie hingegen keine zentrale Rolle zu spielen. Schließlich gibt es regulatorische T-Zellen, deren Aufgabe es ist, Immunreaktionen zu bremsen. Überwiegen diese Zellen, kann dies die Tumorabwehr beeinträchtigen – ein Mechanismus, der therapeutisch durch Checkpoint-Inhibitoren wie PD-1- oder PD-L1-Blocker gezielt beeinflusst wird. Zusammenfassend lässt sich sagen: Für die Mehrzahl der Tumoren ist eine effektive Typ-1-Immunität entscheidend, während die Rolle anderer Immunachsen differenziert und tumorspezifisch betrachtet werden muss.

Neben der beschriebenen adaptiven T-Zell-Immunität spielt auch das angeborene Immunsystem eine wichtige Rolle in der Tumorabwehr. Insbesondere Natural-Killer-Zellen können Krebszellen eliminieren, vor allem dann, wenn diese sich der T-Zell-vermittelten Erkennung entziehen. Auch bestimmte dendritische Zellen des angeborenen Immunsystems tragen zur Tumorkontrolle bei – ein Prinzip, das therapeutisch etwa bei der Behandlung oberflächlicher Hauttumoren durch lokale Immunaktivierung genutzt wird.

Kommen wir auf die Typ-2-Immunität zurück: Was weiß man über deren Rolle im Tumorgeschehen?
Die Typ-2-Immunität ist charakterisiert durch Zytokine wie Interleukin-(IL-)4 und -13, die Aktivierung von Th2-Zellen, eosinophilen Granulozyten und alternativ aktivierten Makrophagen (M2-Makrophagen) sowie die Bildung von IgE-Antikörpern. Ob diese Konstellation tumorfördernd oder tumorhemmend wirkt, lässt sich nicht pauschal beantworten. Eine sehr profilierte Arbeitsgruppe in New York hat sich dieser Fragestellung in einer Reihe von Studien gewidmet; ausschließlich am Beispiel des Bronchialkarzinoms. Ein Großteil der Untersuchungen wurde in Mausmodellen durchgeführt, um die zugrunde liegenden Mechanismen präzise zu analysieren; ergänzend wurde die therapeutische Anwendung bestimmter Antikörper beim Menschen untersucht.

Eine der erwähnten Studien – 2024 in Nature publiziert – hebt IL-4 im Knochenmark als zentralen Treiber der Lungenkarzinogenese hervor.^{1, 2} Welche Bedeutung haben diese Daten aus Ihrer Sicht für unser Verständnis des Zusammenspiels von Entzündung, Knochenmark und Tumormikromilieu?
Die moderne Krebsforschung richtet den Blick nicht mehr allein auf den Tumor, sondern auf das Tumormikromilieu – also die Zellen und Strukturen, die ihn umgeben und sein Verhalten maßgeblich beeinflussen. Hier kommt die von Lloyd Old und Robert Schreiber vorgestellte Immunoediting-Theorie ins Spiel, die den Einfluss des Immunsystems auf die Entstehung und Entwicklung von Tumoren beschreibt.³ Sie besteht aus 3 dynamischen E-Phasen:

• Elimination, bei der das Immunsystem entstehende Tumorzellen zerstört,
• Equilibrium, ein Gleichgewicht zwischen Tumor und Immunabwehr, und schließlich
• Escape, wenn Tumorzellen der Immunüberwachung entkommen und klinisch manifest werden.

Miriam Merad und ihr Team konnten zeigen, dass der Übergang in die Escape-Phase auf einer vom Tumor induzierten Störung des Tumormikromilieus beruht, die ihren Ausgang im Knochenmark nimmt. Dort führen erhöhte IL-4- und IL-13-Spiegel dazu, dass myeloische Vorläuferzellen zu spezifisch „geprimten“ Makrophagen heranreifen. Diese wandern ins Tumorgewebe, etablieren ein immunsuppressives Milieu und fördern so den Übergang von „Equilibrium“ zu „Escape“. Als zentraler Effektor wurde ein von diesen Makrophagen produzierter Faktor, NRF2, identifiziert. Dieser dämpft die Immunantwort; wird er im Mausmodell genetisch ausgeschaltet, entwickeln die Tiere keine Tumoren.

Diese Erkenntnisse haben auch therapeutische Relevanz: Wenn das Tumormikromilieu frühzeitig immunsuppressiv geprägt wird, erscheint es sinnvoll, zunächst diese Immunhemmung zu durchbrechen – etwa durch Checkpoint-Blockade –, bevor chirurgisch interveniert wird. Tatsächlich zeigen klinische Daten, dass neoadjuvante Immuntherapien in bestimmten Tumorentitäten wirksamer sein können als die klassische Abfolge von Operation und anschließender Systemtherapie.

Ergänzend zu diesen präklinischen Daten liegen auch erste klinische Daten zur Blockade von IL-4Rα in Kombination mit PD-1-Checkpoint-Inhibitoren vor …
In der bereits erwähnten Studie erhielten 6 Patient:innen mit metastasiertem Bronchialkarzinom ergänzend zu ihrer Krebsimmuntherapie den IL-4/13-Blocker Dupilumab – mit klinisch bemerkenswerten Verläufen. Auch wenn diese Beobachtungen noch durch kontrollierte Studien bestätigt werden müssen, sprechen sie dafür, dass Typ-2-Zytokine eine tumorfördernde Rolle spielen könnten und ihre Blockade therapeutisch relevant sein könnte.

Interessant ist in diesem Zusammenhang auch der Blick auf moderne Zelltherapien wie CAR-T-Zellen. Dabei werden patienteneigene T-Zellen gentechnisch mit einem tumorspezifischen Rezeptor ausgestattet, ex vivo expandiert und nach vorbereitender Lymphodepletion reinfundiert, damit sie sich im Körper vermehren und Tumorzellen gezielt eliminieren können – bislang vor allem erfolgreich bei bestimmten Lymphomen und Leukämien. Ein zentrales Problem ist jedoch die sogenannte T-Zell-Erschöpfung („exhaustion“), bei der die Zellen nach anfänglich guter Wirksamkeit funktionell nachlassen. Neuere, prominent publizierte Daten deuten darauf hin, dass insbesondere IL-13 diese Erschöpfung fördern könnte – und dass bei fehlendem IL-13 die T-Zellen länger funktionell aktiv bleiben.⁴ Allerdings kamen andere Arbeiten zu diametral entgegengesetzten Ergebnissen …

Ihr Fazit?
Insgesamt sprechen die Daten dafür, dass die Typ-2-Immunität bei bestimmten Tumoren, etwa beim Bronchialkarzinom, eher tumorfördernd wirken kann. Gleichzeitig wäre es jedoch verkürzt, daraus eine generelle Regel abzuleiten: Je nach Entität und immunologischem Kontext kann eine Typ-2-geprägte Antwort durchaus auch protektive Effekte entfalten.