Eosinophilie und Rhinosinusitis

Neue Erkenntnisse der Pathomechanismen zeigen, dass unterschiedliche Entzündungsmechanismen der CRS zugrunde liegen können, wobei Typ-1-Reaktionen bei CRSsNP und Typ-2-Reaktionen bei CRSwNP überwiegen.

Erhöhte Zahlen an eosinophilen Granulozyten werden mit dem Phänotyp der CRSwNP und erhöhten Rezidivraten in Verbindung gesetzt.

Der Einsatz von Biologika erweitert als neue Therapieoption die Behandlung von schweren und therapierefraktären chronischen Sinusitiden.

Einteilung der Rhinosinusitis

Die Rhinosinusitis beim Erwachsenen wird in eine akute und eine chronische Verlaufsform eingeteilt. Die akute Rhinosinusitis wird zumeist durch eine virale Infektion hervorgerufen, ist selbstlimitierend und unterscheidet sich von der chronischen Variante nicht im Bereich der Symptomatik, jedoch in der Erkrankungsdauer sowie den zugrunde liegenden Pathomechanismen. Nach den Leitlinien des European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps (EPOS 2020)1 handelt es sich bei den Symptomen um eine nasale Blockade/Obstruktion oder Rhinorrhö in Kombination mit eventuellem Gesichtsdruck bzw.schmerzen und die Reduktion des Geruchsvermögens bzw. -verlustes. Halten die Symptome länger als 12 Wochen an, handelt es sich um die sogenannte chronische Rhinosinusitis (CRS).
Ursprünglich wurde die chronische Variante nach Vorhandensein oder Fehlen von Polypen in der Nasenhaupthöhle unterteilt, die endoskopisch oder radiologisch festgestellt werden können. Somit wurde die chronische Rhinosinusitis mit nasalen Polypen (CRSwNP) und die chronische Rhinosinusitis ohne Polyposis (CRSsNP) unterschieden. Mittlerweile wird bei der Einteilung die primäre und sekundäre Form (durch Grunderkrankungen wie zystische Fibrose oder mechanische Obstruktion durch Tumoren/Aspergillome etc.) der CRS unterschieden. Bei der primären CRS wird dann im Weiteren zwischen uni- und bilateral differenziert, die dann weiter nach vorliegender Typ-2- oder Nicht-Typ-2-Inflammation unterteilt werden.

Entzündungsmuster

In der Pathogenese der CRS konnten spezifische Zytokinsignaturen und somit CRS-Endotypen charakterisiert werden, denen die folgenden 3 Entzündungstypen zugrunde liegen (Abb.)2:

 

 

Die Typ-1-Inflammation ist charakterisiert durch die Zytokine Interferon γ und TNF-α, die von Th1-Zellen und Innate lymphocytes (ILC) 1 ausgeschüttet werden. Es wird vermutet, dass die dadurch angelockten Neutrophilen zur Epithelschädigung beitragen. Dieser Typ ist selten mit dem Vorhandensein von Polypen assoziiert. Des Weiteren scheinen eosinophile Granulozyten bei diesem Endotyp eine untergeordnete Rolle zu spielen.3

Typ-2-Inflammation: Im Gegensatz dazu ist die Typ-2-Entzündung mit einer erhöhten Produktion von IgE sowie der Zytokine IL-4, IL-5 und IL-13 verbunden, die von Th2-Zellen und ILC2 produziert werden. Bei diesem in Europa sehr weit verbreiteten und gut untersuchten Typ spielen die Störung der Barrierefunktion und die vom Epithel sezernierten Zytokine eine zentrale Rolle in der Aktivierung der Immunzellen. Des Weiteren zeigt sich ein vermehrtes Vorkommen von Eosinophilen. Die Typ-2-Inflammation liegt zu einem großen Teil der CRS mit Polypen zu Grunde, außerdem findet man diese Art der Immunreaktion bei Allergie, Asthma, atopischer Dermatitis und bei eosinophiler Ösophagitis. Im Sinne der Hypothese der „United airway disease“ ähneln sich eosinophil dominierte CRS und Asthma, da sie beide eine Epithelschädigung und Verdickung der Basalmembran aufweisen.4
Inwieweit Eosinophile als Indikatoren für den Schweregrad von CRS herangezogen werden können, ist noch nicht ausreichend geklärt. Es konnte in einigen Studien gezeigt werden, dass die Anzahl an Eosinophilen im Gewebe bei CRSwNP deutlich höher als bei CRSsNP ist.3, 5 Weiters wurde beobachtet, dass die Anzahl an Eosinophilen im Gewebe auch mit einem erhöhten Risiko eines Krankheitsrückfalles und eine geringe Verbesserung der krankheitsspezifischen Lebensqualität nach operativen Sanierungen einhergeht, unabhängig vom Vorhandensein oder Fehlen von Polypen.6
Auffallend ist jedoch die geografische Heterogenität der CRSwNP: Während in Europa bei etwa 70 % der nasalen Polypen eine starke Eosinophilendominanz beobachtet wurde, zeichnen sich Polypen in Asien eher durch ein neutrophiles Infiltrat aus. In neuesten Studien zeigt sich aber ein Paradigmenwechsel, und in Korea kam es zu einem Anstieg der Prävalenz an Eosinophilen in Polypen von 24 % auf 51 % in einem Zeitraum von 17 Jahren.7 Auf der anderen Seite wurde in einer rezenten Studie an CRSwNP in Europa, die ja durch Typ-2-Immunreaktion und hohen Levels an Eosinophilen gekennzeichnet sind, eine Beteiligung aktivierter neutrophiler Granulozyten nachgewiesen.8 Es scheinen also beide Granulozytensubpopulationen am Krankheitsbild der CRS maßgeblich beteiligt zu sein.

Typ-3-Inflammation: Als drittes Entzündungsmuster gilt die Typ-3-(oder Typ-17-)Entzündung, die durch Sekretion von IL-17 und IL-22 durch ILC3- und TH17-Zellen gekennzeichnet ist. In CRS ist dieser Entzündungstyp noch ungenügend untersucht, aber es wurde bisher gezeigt, dass es bei diesem Typ zu einem starken Einstrom von neutrophilen Granulozyten kommt.

Antikörpertherapie

Eine Reihe von Entzündungsmediatoren der Typ-2-Inflammationen sind auch Angriffspunkte von modernen Biologikatherapien. Diese wurden ursprünglich für die Behandlung von Asthma oder atopischer Dermatitis eingesetzt und sind mittlerweile auch für die Therapie von CRSwNP zugelassen9 oder finden sich derzeit in klinischer Erprobung.

Dupilumab: Ein bekannter Vertreter dieser Gruppe ist der Antikörper Dupilumab. Es handelt sich dabei um einen Anti-IL4Rα-Antikörper, der die gemeinsame Rezeptoruntereinheit der Zytokinrezeptoren für IL-4 und IL-13 blockiert. In klinischen Studien wurde eine signifikante Verbesserung des Polypenscores und der Symptome unter Dupilumab-Therapie beobachtet.

Omalizumab: Ebenfalls für die Behandlung der CRSwNP zugelassen ist der IgE-Antikörper Omalizumab. Er bindet freies IgE, was wiederum die Th2-Zellaktivierung und -proliferation reduziert, und führt dadurch ebenfalls zu einer Reduktion des Polypenscores und zu einer Besserung von schwerem Asthma.

Bei Reslizumab und Mepolizumab handelt es sich um Anti-IL-5-Antikörper, die bereits für die Therapie von Asthma zugelassen sind. Reslizumab wurde bisher nur in einer kleiner Gruppe Patienten mit moderatem Erfolg getestet. Unter Mepolizumab konnten sich 60 % der Patienten im nasalen Polypenscore um mindestens einen Punkt verbessern. Eine Phase-III-Studie mit Mepolizumab wurde vor Kurzem beendet, die Ergebnisse sind bald zu erwarten.

Benralizumab ist ein Antikörper gegen IL5Rα, der vor allem auf Depletion eosinophiler Granulozyten ausgerichtet ist. Er ist derzeit in klinischer Erprobung in zwei Phase-III-Studien, die demnächst veröffentlicht werden sollten.

Resümee

Zusammenfassend zeigt sich, dass in der Erforschung der Pathogenese der CRS in den letzten Jahren viele neue Erkenntnisse gewonnen werden konnten, die für die neue Einteilung der EPOS-Kriterien herangezogen wurden und auch neue Therapieoptionen eröffnen. So sind derzeit verschiedene Biologika in Erprobung bzw. soeben für CRSwNP zugelassen worden, welche die Therapiemöglichkeiten dieser oft mit Rezidiven verbundenen Erkrankung deutlich erweitern und verbessern.