HIV-positiv – ist Transplantation wirklich eine Option?

Bei HIV-positiven Patienten ist die Prävalenz chronischer Nierenerkrankungen bis zur terminalen Niereninsuffizienz trotz ART (Anti-Retroviral Therapy) immer noch hoch. Noch bis vor einem Jahrzehnt war die Nierentransplantation bei HIV-Patienten nicht denkbar, dies vor allem aufgrund von Furcht vor einer notwendigen Immunsuppression. Man befürchtete eine HIV-Progression und schwere opportunistische Infektionen und ein Ungleichgewicht der Organallokation zuungunsten von Kandidaten mit besserer Prognose.

Erste Organtransplantationen bei HIV-Patienten mit Endorganschaden waren nicht Nierentransplantationen, da für diese Patienten die Hämo- oder Peritonealdialyse zur Verfügung stand, sondern Lebertransplantationen bei Hepatitis-C-koinfizierten HIV-Patienten. Mittlerweile stellt die Nierentransplantation jedoch ein mögliches Verfahren der Nierenersatztherapie bei Patienten mit HIV dar, wobei eine rezente NIH-finanzierte multizentrische Studie zu diesem Thema weitere wertvolle Einblicke in die Besonderheiten der Nierentransplantation bei HIV-Patienten geliefert hat.

 

Kriterien für die Nierentransplantation HIV-infizierter Patienten

 

Idealerweise sollten alle HIV-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz die Möglichkeit haben, nierentransplantiert zu werden, wenn sie zumindest folgende Kriterien erfüllen:

– Die Zahl der CD4+-Zellen sollte über 200/mm3 liegen, denn darunter steigt die Zahl der opportunistischen Infektionen stark an.

– Die HIV-Viruslast sollte idealerweise unter 50 RNA-Kopien/ ml liegen.

– Es muss eine stabile Situation hinsichtlich eines potenziellen Drogenabusus existieren. Die Teilnahme an einem Methadonprogramm ist keine Kontraindikation.

In der bislang größten retrospektiven Studie zur Evaluation von HIV-Patienten für eine mögliche Nierentransplantation wurden nur ca. 20% der HIV-Patienten für eine Transplantation gemeldet verglichen mit 73% der Nicht-HIV-Patienten (Sawinski D et al., Am J Transplant 2009). Häufigste Faktoren für eine Nichtlistung waren eine zu geringe CD4+-Zellzahl und/oder zu viele RNA-Viruskopien sowie schwarze Hautfarbe. Dies wurde damit erklärt, dass Schwarze im Vergleich zur restlichen Transplantpopulation weniger wahrscheinlich die Vorbereitungsuntersuchungen komplettieren (Epstein AM et al., New Engl J Med 2000).

 

 

 

Auswahl der ART bei nierentransplantierten HIV-Patienten

 

Bei der Wahl der ART ist es entscheidend, eine Therapie zu wählen, die nicht mit der immunsuppressiven Therapie interferiert, hier vor allem mit dem Zytochrom-P450-System, und nicht signifikant organtoxisch ist. Geeignete Substanzen sind beispielsweise Abacavir oder Tenovovir, Lamivudin oder Emtricitabin, Raltegravir oder Efavirenz als Alternative. Zwei sogenannte NNRTIs (Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren) können sicher und ohne immunsuppressive Interaktionen sowie ohne Adjustierung der Nierenfunktion angewendet werden.

In der Praxis ist zu beachten, dass Proteaseinhibitoren zu exzessiv hohen und langen Auslenkungen der Spiegel der Calcineurininhibitoren, insbesondere von Tacrolimus, führen können. Daher sollten Proteaseinhibitoren bei Patienten auf der Warteliste für eine Nierentransplantation eher vermieden werden. Neue antiretrovirale Substanzen wie Integraseinhibitoren weisen keine nennenswerten Interaktionen mit bekannten Immunsuppressiva auf. CCR5-Korezeptorblocker könnten zudem günstige zusätzliche immunsuppressive Eigenschaften haben, wurden jedoch bei Transplantierten bislang noch nicht untersucht.

 

Offene Fragen

 

Während mehre Zentren erfolgreich zeigen konnten, dass die befürchtete Überimmunsuppression nicht das zentrale Problem bei der Nierentransplantation von HIV-Patienten darstellt, so waren und sind immer jedoch einige zentrale Fragen noch zu klären:

• Besteht über den kurzen Zeitraum posttransplant hinaus eine Nicht-Inferiorität bezüglich des Graftsurvival bei HIV-Patienten sowie insgesamt beim Patientenüberleben auch über einen längeren Zeitraum?

• Welche ART ist zum Zeitpunkt der Transplantation optimal und welche Immunsuppression bringt das beste Ergebnis?

• Welches therapeutische Management sollte bei HCV-koinfizierten Patienten angewendet werden?

In einer rezent veröffentlichten Studie von Peter Stock und Mitarbeitern wurde versucht, diese Fragen weitestgehend zu beantworten (Stock P et al., N Engl J Med 2010). In die nicht randomisierte Studie wurden 19 US-Zentren involviert. Evaluiert werden sollten die Effizienz und Sicherheit der Transplantation von Nieren von Lebend- und Nichtlebendspendern bei HIV-Patienten. Der primäre Endpunkt bestand aus Transplantat- und Patientenüberleben nach 3 Jahren, sekundäre Endpunkte waren opportunistische Komplikationen (Infektionen und Malignome) sowie Änderungen der CD4+-Zellzahl und der HIV-RNA-Kopien. Einschlussvoraussetzung waren die oben erwähnten Kriterien für eine Nierentransplantation und es musste eine stabile ART über zumindest 4 Monate erfolgt sein. Die Obergrenze der Viruslast war mit 75 RNA-Kopien festgelegt, gravierende vor allem HIV-typische Infektionen durften nicht bestehen. Das mittlere Alter der Empfänger lag bei 46 Jahren, 69% davon waren Afroamerikaner; von den 102 Nierentransplantaten stammten 102 (68%) von Nichtlebendspendern, die Immunsuppression wurde mit sowohl depletierender als auch nicht depletierender Induktion (Basiliximab oder Thymoglobulin) erlaubt. Die Form der Induktion war dem Zentrum überlassen, gefolgt von einer Triple-Therapie. Sirolimus war erlaubt bei Patienten mit nachgewiesener Calcineurinhemmertoxizität.

 

Deutlich schlechteres Transplantatüberleben

 

Nach einem Jahr waren 94,6% der Patienten noch am Leben und 90,4% der Patienten hatten ein funktionierendes Transplantat. Nach 3 Jahren war das Patientenüberleben auf 88,2% gesunken und es funktionierten nur noch 73,7% der Nierentransplantate. Damit liegen diese Ergebnisse unter dem Gesamtschnitt Transplantierter in den USA, und knapp unter dem Ergebnis von Patienten mit einem deutlich erhöhten Risiko für Transplantatverlust oder Tod (z. B. Empfänger > 65 Jahre). Patienten, die wegen einer Abstoßung oder überhaupt mit Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) behandelt wurden, hatten ein 3- bzw. 2,5-fach erhöhtes Risiko für ein folgendes terminales Transplantatversagen. Dagegen hatten Empfänger mit Transplantaten von Lebendspendern ein deutlich reduziertes Abstoßungsrisiko (HR 0,2; 95% CI 0,4-0,8). Die bereits in früheren kleineren Studien beobachtete erhöhte Abstoßungsinzidenz bei HIV-Patienten wurde eindrucksvoll bestätigt. Nach einem Jahr lag die Rate akuter Abstoßungsreaktionen bei 31% und nach 3 Jahren kumulativ sogar bei 41%. Es war also auch die Rate gefährlicher später akuter Abstoßungen hoch. In der Vergleichskohorte waren nach einem Jahr nur bei 12% der Patienten akute Abstoßungsepisoden aufgetreten.

Neben dem erwähnten Risikofaktor der Nichtlebendspende für ein erhöhtes Abstoßungsrisiko war nur der Gebrauch von Cyclosporin A signifikant mit Abstoßung assoziiert. Noch eindrücklicher als in anderen Transplantstudien war hier die Assoziation von Abstoßungsepisoden mit einer niedrigeren GFR (51,8 vs. 60,5 ml/min nach einem Jahr und 38,3 vs. 64,0 ml/min nach 3 Jahren). Der Nadir der CD4+-Zellen war nach 3 Monaten zu beobachten, nach einem Jahr war nur bei jenen Patienten, die ATG erhalten hatten, die CD4+-Zellzahl signifikant erniedrigt, wobei nach 3 Jahren alle Patienten wieder normale Zellzahlen aufwiesen. Infektionen, die eine Hospitalisierung notwendig machten, waren bei 38% der Patienten zu beobachten. Meist handelte es sich um bakterielle Infektionen, die innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation auftraten. Virämien wurden bei 32% der Empfänger verzeichnet und waren transienter Natur. Das Follow-up der Patienten war jedoch mit im Mittel nur 1,7 Jahren zu kurz, um solide Schlüsse hinsichtlich des Einflusses akuter Abstoßungsepisoden auf das Langzeitüberleben ziehen zu können. Auch eine zuverlässige Aussage bezüglich des Malignitätsrisikos bei der großen Zahl der Patienten, die wegen ihrer Abstoßungen intensiv immunsupprimierend behandelt werden mussten, ist auf Basis dieser Daten schwer möglich.

Es gilt als gesichert, dass eine ART zwar einen Überlebensvorteil bringt, dass es jedoch aus nicht genau geklärter Ursache zu einer Progression kardiovaskulärer Erkrankungen kommt, diese also nicht nur vermehrt, sondern auch verfrüht auftreten. Fragen zur Entwicklung kardiovaskulärer Komplikationen nach der Transplantation sowie ihr Einfluss auf das Gesamtüberleben konnten aufgrund der unangemessen kurzen Beobachtungszeit leider nicht beantwortet werden.

 

HIV-Infektion ist keine Kontraindikation für eine Transplantation

 

Die Daten dieser bislang größten prospektiven Studie bei HIV-Patienten bestätigen die rezenten Erfahrungen und unterstützen die Sicht, dass eine HIV-Infektion keine absolute Kontraindikation für eine Transplantation mehr darstellen sollte, vorausgesetzt, es werden die schon erwähnten Kriterien erfüllt. Die Studie macht auch klar, dass sich nur Zentren mit ausreichend Erfahrung im Rahmen eines multidisziplinären Teamansatzes dieser speziellen Patientengruppe annehmen sollten. Weiters zeigt diese Studie die Limitationen der Transplantation deutlich auf. Die exzessive Rate an akuten Abstoßungen ist tatsächlich besorgniserregend, weshalb klar wird, dass zumindest eine ausreichend potente initiale Immunsuppression gewählt werden sollte. Es sollte zumindest eine Induktion mit einem IL-2-R-Antagonisten sowie Tacrolimus in einer über den vorgeschlagenen Niedrigdosierungen liegenden Dosis (z. B. nach ELITE-SYMPHONY-Studie) sowie mit MMF und Steroiden erfolgen.

 

 

 

Überlegungen zum immunsuppressiven Regime

Das weitere optimale immunsupprimierende Regime ist unklar und muss unbedingt in künftigen Studien untersucht werden. mTOR-Inhibitoren können prinzipiell verwendet werden, diese sollten wegen ihrer generell schwachen immunsuppressiven Potenz aber nicht im Rahmen der initialen Immunsuppression zum Einsatz kommen. Es ist zwar unklar, warum gerade HIV-Patienten entgegen aller Intuition so hohe Abstoßungsraten aufweisen. Dies dürfte vor allem damit in Zusammenhang stehen, dass es sich bei der HIV-Infektion um eine Erkrankung handelt, bei der der primäre T-Zellpool direkt durch das Virus angegriffen wird. Die restlichen Lymphozyten dürften sich sozusagen „kontrahieren“ und in Richtung Memory-T-Zellen, also Gedächtniszellen, transformieren, wie sie nach einer Vakzinierung entstehen. Damit würden HIV-Patienten bei einer ersten Transplantation ähnlich reagieren wie Patienten, die schon mehrfach transplantiert wurden, und entsprechend eine viel intensivere Immunsuppression benötigen. Bekanntermaßen erhöht ATG nach erfolgter T-Zelldepletion die Zahl nachfolgender Memory-Zellen, wodurch die Abstoßungstherapie mit ATG bei HIV-Patienten in der Klinik schwierig wird und in weiterer Folge das Transplantüberleben so negativ beeinflusst ist.

Solche und ähnliche Überlegungen sind die Grundlage für weitere Forschungsansätze, die dahin zielen, die immunsuppressive Therapie an den individuellen Patienten anpassen zu können. Nichtsdestotrotz sollte es aber klar sein, dass gegenwärtig die Nierentransplantation geeigneten HIV-infizierten Patienten als wertvolle Option angeboten werden kann und letztlich auch gute Resultate möglich sind.