59-jährige Patientin mit fortgeschrittenem high-grade serösem Ovarialkarzinom

Eigenanamnese: St.p. N. mammae sin (brusterhaltende Therapie + Sentinel 2015)
Familienanamnese: Mutter Mamma-CA mit 45. LJ, Großmutter Ovarial-CA mit 55. LJ,Schwester Mamma-CA mit 34. LJ
Eigenanamnese:
Hypermetabolismus im rechten Schilddrüsenlappen
Medikamente: Euthyrox 50 Mikrogramm, Arimidex 1 mgSt. p. Debulking-OP 10/2010 inkl. Diaphragmaresektion und vorderer tiefer Rektumresektion, postoperativer Tumorrest 0
Keimbahntest: BRCA1-Mutation, Tumortest: BRCA1-Mutation
Therapie: Adjuvante Therapie mit 6 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel, Avastin für 15 Monate
Rezidiv: Multifokales intraabdominales Rezidiv mit Peritonealkarzinose, Aszites und rechtsseitigem Pleuraerguss 10/2020, ECOG 0, leichte Dyspnoe, sonst beschwerdefrei


 

TUMORBOARD

Assoc. Prof. Priv.-Doz. Dr. Stephan Polterauer
Universitätsklinik für Frauenheilkunde, Medizinische Universität Wien
Prim. Univ.-Prof. Dr. Lukas Hefler
Vorstand der Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe, Spitalspartner Ordensklinikum Linz und Konventhospital Barmherzige Brüder, Linz

 

Frage 1: Zeitpunkt/Indikation für BRCA-Testung?

Stephan Polterauer: Es sollte beim Ovarialkarzinom möglichst frühzeitig eine BRCA-Diagnostik durchgeführt werden. Die Tumortestung wird routinemäßig im Rahmen der Primäroperation durchgeführt, ein HRD-Test kann zusätzliche Therapie-relevante Informationen liefern. Zusätzlich kann eine Keimbahntestung angeboten werden.

Lukas Hefler: Der optimale Zeitpunkt für eine BRCA-Testung ist „so früh wie möglich“, wobei der Idealfall ist, sowohl den Tumor (Mutation im Tumor) als auch mittels Blutabnahme (Keimbahnmutation) zu testen. Weiters stellt sich die Frage nach einer Testung auf eine Homologe-Rekombinations-Defizienz (HRD) aus dem Tumor.

Frage 2: Wie würde heutzutage die adjuvante Therapie dieser Patientin aussehen?

Stephan Polterauer: Als derzeitige Standardtherapie würde die Patientin heute in der First Line postoperativ 6 Zyklen Kombinationschemotherapie mit Carboplatin + Paclitaxel erhalten. Ab dem 2. Zyklus würde man mit einer Bevacizumab-Erhaltungstherapie beginnen. Bei Ansprechen auf die CHT kann im Anschluss eine kombinierte Erhaltungstherapie mit Bevaiczumab und Olaparib durchgeführt werden, die seit Oktober 2020 für Patientinnen mit BRCA-Mutation oder positivem HRD-Test zugelassen ist.

Lukas Hefler: Mit dem Wissensstand von 2020 hätten wir die Patientin 2010 vermutlich in der first-line zusätzlich zum Avastin in der Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor für 2–3 Jahre behandelt.

Frage 3: Welche Therapie würden Sie der Patientin nun empfehlen?

Stephan Polterauer: Im Anschluss an eine Kombinationschemotherapie mit 6 Zyklen Carboplatin und Caelyx wird bei Ansprechen auf die Therapie eine PARPi-Erhaltungstherapie empfohlen.

Lukas Hefler: Die Therapie bei dieser Patientin mit Ovarialkarzinomrezidiv wäre eine Platin-haltige Kombinationschemotherapie. Für eine neuerliche Operation scheint die Patientin eher nicht in Frage zu kommen. Am ehesten sollte die Patientin eine Therapie mit einem pegylierten liposomalen Anthrazyklin und einem Platin erhalten. Bei Ansprechen auf die Therapie sollte danach als Erhaltungstherapie eine Behandlung mit PARP-Inhibitoren erfolgen.

KOMMENTAR

Univ.-Prof. Dr. Michael Krainer
Klinische Abteilung für Onkologie,
Universitätsklinik für Innere Medizin I,
Medizinische Universität Wien


Diagnostische Möglichkeiten müssen in der Praxis ankommen „BRCA-Genes – Bookmaking, Fortune Telling and Medical Care“, so skeptisch titelte 1997 das New England Journal of Medicine ein Editorial zu unserem Artikel über BRCA1,2-Mutationen bei jungen Brustkrebspatientinnen. Darin konnten wir erstmals zeigen, dass ein relevanter Prozentsatz sogenannter sporadischer Fälle – außerhalb von seltenen Tumorfamilien – auf einer Keimbahnmutation in BRCA1 oder BRCA2 beruht. Beim Ovarialkarzinom ist der Prozentsatz genetischer Prädisposition an der Gesamtzahl der Fälle noch wesentlich höher und eine molekulargenetische Untersuchung der Keimbahn sollte bei allen Fällen seit vielen Jahren Standard sein.

Breitere Begeisterung und Akzeptanz für molekulargenetische Untersuchungen (meist auf somatische Mutationen beschränkt) gab es erst, als durch das mechanistische Verständnis der Funktionalität dieser DNA-Reparaturgene erstmals ein wirklich logisch nachvollziehbares Design eines Krebsmedikaments gelang. Das intellektuelle Konzept der synthetischen Letalität war faszinierend, und plötzlich war die Analyse von BRCA1 und 2 auch für die Therapie relevant. Die Fallschilderung zeigt sehr schön, dass die Therapie mit PARP-Inhibitoren im Goldstandard der Behandlung des Ovarialkarzinoms angekommen ist.
Der Blick darf sich aber nicht eindimensional auf den Patienten mit manifester Erkrankung richten, damit ist das Potential dieses Befunds nicht ausgeschöpft. Bei jeder Ovarialkarzinompatientin sollte man sich die Frage stellen, ob man die Erkrankung durch mehr Aufmerksamkeit bei vorhergehenden Krebserkrankungen in der Familie oder bei der Patientin selbst nicht verhindern hätte können und/oder was der Indexfall für die Angehörigen bedeutet.

Moderne und kostengünstigere Methoden der Mutationsanalyse ermöglichen bereits jetzt die Untersuchung gesamter Pathways zu geringen Kosten. Molekulargenetische Untersuchungen von Tumormaterial identifizieren neben somatischen Mutationen auch immer mehr Mutationen in der Keimbahn, deren Konsequenzen an den Patienten und seine Angehörigen kommuniziert werden müssen. Erwartungsgemäß wird die Zahl von identifizierten Keimbahnmutationen in den nächsten Jahren rapid zunehmen. Die Komplexität wird erhöht, da neben dem genetischen Background und exogenen Faktoren Lage und Art der Mutation im Gen den Phänotyp beeinflussen und dieser sich nicht auf ein Organsystem beschränkt. Seltene Mutationen in downstream gelegenen Genen können, wie bei Defekten im BRCA-associated protein (Bap1), zu seltenen Tumoren wie dem malignen Pleuramesotheliom führen. Der Phänotyp nahezu jeder genetischen Prädisposition überschreitet die Grenzen einer auf anatomische Lokalisation orientierten Onkologie. So beruht ein bedeutender Teil insbesondere aggressiv verlaufender metastasierter Prostatakarzinome auf einer BRCA2-Keimbahnmutation, wie auch ein Teil der Adenokarzinome des Pankreas. Noch viel zu wenige Patienten und ihre Angehörigen profitieren von diesem Wissen, weil die Infrastruktur und v. a. die Finanzierung für diese neue Art der Medizin großteils nicht vorhanden sind.

Entscheidend wird es in der Zukunft sein, diese aus der Grundlagenforschung gewonnenen diagnostischen Möglichkeiten in der Praxis ankommen zu lassen. Der Nutzen molekulargenetischer diagnostischer Untersuchungen muss anerkannt und die Finanzierung auch außerhalb akademischer Spezialbehandlungsprotokolle finanziert werden.

Fazit

Gute Nachrichten sind, dass z. B. das Screening von Hochrisikofrauen mit MR der Brust, prophylaktische Oophorektomien und Lifestyle-Modifikationen das Überleben nachgewiesen und gesichert verbessern. Präzisionsmedizin kann also nicht nur durch gezielte Therapie das Leben verlängern, sondern durch Screening und Prävention – basierend auf molekulargenetischer Diagnostik, die Hochrisikopatienten rechtzeitig identifiziert – die Entstehung von Krebserkrankung verhindern. Der niederschwellige Zugang zur molekulargenetischen Untersuchung für Patienten und betroffene Angehörige, humangenetische Beratung und entsprechende Präventionsprogramme in einer adäquaten Infrastruktur müssen bei zu erwartendem großem Bedarf in den nächsten Jahren geschaffen werden.


Wissenschaft: Assoc. Prof. Priv.- Doz. Dr. Christoph Grimm

Universitätsklinik für Frauenheilkunde, Medizinische Universität Wien


SO 07|2020

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Matthias Preusser, Univ.-Prof. Dr. Markus Raderer
Publikationsdatum: 2020-11-27