KOMMENTAR

Univ.-Prof. Dr. Michael Krainer
Klinische Abteilung für Onkologie,
Universitätsklinik für Innere Medizin I,
Medizinische Universität Wien

Diagnostische Möglichkeiten müssen in der Praxis ankommen „BRCA-Genes – Bookmaking, Fortune Telling and Medical Care“, so skeptisch titelte 1997 das New England Journal of Medicine ein Editorial zu unserem Artikel über BRCA1,2-Mutationen bei jungen Brustkrebspatientinnen. Darin konnten wir erstmals zeigen, dass ein relevanter Prozentsatz sogenannter sporadischer Fälle – außerhalb von seltenen Tumorfamilien – auf einer Keimbahnmutation in BRCA1 oder BRCA2 beruht. Beim Ovarialkarzinom ist der Prozentsatz genetischer Prädisposition an der Gesamtzahl der Fälle noch wesentlich höher und eine molekulargenetische Untersuchung der Keimbahn sollte bei allen Fällen seit vielen Jahren Standard sein.

Breitere Begeisterung und Akzeptanz für molekulargenetische Untersuchungen (meist auf somatische Mutationen beschränkt) gab es erst, als durch das mechanistische Verständnis der Funktionalität dieser DNA-Reparaturgene erstmals ein wirklich logisch nachvollziehbares Design eines Krebsmedikaments gelang. Das intellektuelle Konzept der synthetischen Letalität war faszinierend, und plötzlich war die Analyse von BRCA1 und 2 auch für die Therapie relevant. Die Fallschilderung zeigt sehr schön, dass die Therapie mit PARP-Inhibitoren im Goldstandard der Behandlung des Ovarialkarzinoms angekommen ist.
Der Blick darf sich aber nicht eindimensional auf den Patienten mit manifester Erkrankung richten, damit ist das Potential dieses Befunds nicht ausgeschöpft. Bei jeder Ovarialkarzinompatientin sollte man sich die Frage stellen, ob man die Erkrankung durch mehr Aufmerksamkeit bei vorhergehenden Krebserkrankungen in der Familie oder bei der Patientin selbst nicht verhindern hätte können und/oder was der Indexfall für die Angehörigen bedeutet.

Moderne und kostengünstigere Methoden der Mutationsanalyse ermöglichen bereits jetzt die Untersuchung gesamter Pathways zu geringen Kosten. Molekulargenetische Untersuchungen von Tumormaterial identifizieren neben somatischen Mutationen auch immer mehr Mutationen in der Keimbahn, deren Konsequenzen an den Patienten und seine Angehörigen kommuniziert werden müssen. Erwartungsgemäß wird die Zahl von identifizierten Keimbahnmutationen in den nächsten Jahren rapid zunehmen. Die Komplexität wird erhöht, da neben dem genetischen Background und exogenen Faktoren Lage und Art der Mutation im Gen den Phänotyp beeinflussen und dieser sich nicht auf ein Organsystem beschränkt. Seltene Mutationen in downstream gelegenen Genen können, wie bei Defekten im BRCA-associated protein (Bap1), zu seltenen Tumoren wie dem malignen Pleuramesotheliom führen. Der Phänotyp nahezu jeder genetischen Prädisposition überschreitet die Grenzen einer auf anatomische Lokalisation orientierten Onkologie. So beruht ein bedeutender Teil insbesondere aggressiv verlaufender metastasierter Prostatakarzinome auf einer BRCA2-Keimbahnmutation, wie auch ein Teil der Adenokarzinome des Pankreas. Noch viel zu wenige Patienten und ihre Angehörigen profitieren von diesem Wissen, weil die Infrastruktur und v. a. die Finanzierung für diese neue Art der Medizin großteils nicht vorhanden sind.

Entscheidend wird es in der Zukunft sein, diese aus der Grundlagenforschung gewonnenen diagnostischen Möglichkeiten in der Praxis ankommen zu lassen. Der Nutzen molekulargenetischer diagnostischer Untersuchungen muss anerkannt und die Finanzierung auch außerhalb akademischer Spezialbehandlungsprotokolle finanziert werden.

Fazit

Gute Nachrichten sind, dass z. B. das Screening von Hochrisikofrauen mit MR der Brust, prophylaktische Oophorektomien und Lifestyle-Modifikationen das Überleben nachgewiesen und gesichert verbessern. Präzisionsmedizin kann also nicht nur durch gezielte Therapie das Leben verlängern, sondern durch Screening und Prävention – basierend auf molekulargenetischer Diagnostik, die Hochrisikopatienten rechtzeitig identifiziert – die Entstehung von Krebserkrankung verhindern. Der niederschwellige Zugang zur molekulargenetischen Untersuchung für Patienten und betroffene Angehörige, humangenetische Beratung und entsprechende Präventionsprogramme in einer adäquaten Infrastruktur müssen bei zu erwartendem großem Bedarf in den nächsten Jahren geschaffen werden.

Universitätsklinik für Frauenheilkunde, Medizinische Universität Wien