Molekulares Tumorboard: Patient mit metastasiertem Oropharynxkarzinom

Frage 1: Wie würden Sie den Patienten anhand der neuen Studienlage heute behandeln?

Martin Burian: Anhand der neueren Studienergebnisse wäre die Bestimmung des Combined Positive Scores (CPS) wünschenswert. Bei CPS >1 kann nun eine Therapie mit Pembrolizumab in Erwägung gezogen werden. Ob man sich, selbst bei hohem CPS-Wert, für eine Pembrolizumab-Monotherapie entscheidet, kann diskutiert werden. Im gegenständlichen Fall jedoch – junger Patient, ECOG 0 – würde sich eine Therapie mit Pembrolizumab + platinhältiger Chemotherapie am ehesten anbieten.

Alexander De Vries: Anhand der Ergebnisse der Keynote-048-Studie (ASCO 2019, Rischin D, 6000) mit einem klaren Vorteil für Pembrolizumab + Carboplatin/Cisplatin + 5-FU im direktem Vergleich zum EXTREME-Schema und der HNO-3-Studie (ASCO 2019, Keil F, 6027), die als Induktionstherapie Docetaxel + Cisplatin + Cetuximab mit Docetaxel + Cisplatin + 5-FU verglich, beide mit anschließender Strahlentherapie (hier Vorteile speziell im Toxizitätsprofil bei sonst gleichem Outcome), gäbe es für mich zwei Möglichkeiten: Gehe ich den Weg der alleinigen Therapie im metastasierten Stadium, so kommt die Keynote-048-Studie zur Anwendung. Nehme ich den Weg einer Induktionstherapie mit anschließender lokaler Therapie mit eventuellem Benefit im Langzeitüber­leben, so kommt die HNO-3-Studie zur Anwendung, dies auch unter dem Aspekt, dass der Arm mit Cetuximab eindeutig eine höhere Ansprechrate hatte. Nach 3 Zyklen Zwischenstaging und Evaluierung der Möglichkeit einer sinnvollen, lokalen Therapie.
Da es sich bei anschließender lokaler Therapie, auch bei CR Lunge, um eine – wenn auch hoffnungsvolle – aktuell nicht durch Daten belegte Möglichkeit handelt, bedarf es einer ausführlichen und offenen Aufklärung des Patienten.

Thomas Melchardt: Durch die Präsentation der Keynote-048- und der TPExtreme-Studie am ASCO 2019 hat sich die Datenlage deutlich erweitert und die Bestimmung des Combined Positive Score (CPS) in einer solchen Situation stellt nun einen klinischen Standard dar.
Keynote-048 hat gezeigt, dass besonders Patienten mit einem CPS > 20 von Pembrolizu­mab mit oder ohne Chemotherapie profitieren im Vergleich zur Kombina­tion von einem Platin, 5-FU und Cetuximab. Bei Patienten mit geringem oder negativem CPS-Score ist dieser Vorteil noch weniger klar, jedoch hat die TPExtreme-Studie gezeigt, dass die Kombination Cisplatin, Docetaxel und Cetuximab bei gleicher Effektivität kürzer und besser verträglich ist als die bisherige Kombination von einem Platin, 5-FU und Cetuximab.

Frage 2: Der Patient hat hervorragend auf die Erstlinientherapie angesprochen. Lediglich cervikal zeigte sich ein Residuum, welches operativ saniert wurde und in weiterer Folge mittels primärer Radiotherapie behandelt wurde. Hätten Sie den Patienten auch bestrahlt und wenn ja, mit 70 Gy?

Martin Burian: Der Patient hat auf die Erstlinientherapie hervorragend angesprochen, es liegt eine komplette Remission in der Lunge (und offensichtlich auch lokal) vor. Bei suspektem submentalem Lymphknoten würden wir eine modifiziert-radikale Neck Dissection (ND) sowie zeitgleich eine Biopsie aus dem ehemaligen Primärtumorareal favorisieren. Die Rationale für die modifiziert-radikale ND ergibt sich aus der hohen lokoregionären Metastasierungstendenz der p16-positiven Karzinome. Im Anschluss daran eine adjuvante Radiotherapie mit 70 Gray auf das primäre Tumorareal sowie 60 Gray auf die linke Halsseite. Durch den Wegfall der kontralateralen Bestrahlung des Halses bei klinischem N0-Hals könnten in dieser palliativen Situation die strahlenbedingten Nebenwirkungen der Therapie gesenkt werden.

Alexander De Vries: Wenn ich bei Oligometastasierung den Weg der maximalen Therapie gehe, bedeutet dies für mich, dass eine lokale Therapie dort zur Anwendung kommt, wo eindeutig Tumorgewebe nachweisbar ist. Zeigt sich z. B. in einer PET-CT-Untersuchung kein Tumor, wäre ich mit einer lokalen Therapie eher zurückhaltend, also keine elektive Therapie. In diesem Fall also 2018 lokale Therapie Oropharynx inkl. links cervikal, aber keine elektive Bestrahlung rechts cervikal. Argument ist für mich, mehr Toxizität ohne Nachweis eines Benefits bei Bestrahlung bds. cervikal.
Ich würde entweder eine kombinierte Radio-Chemotherapie oder eine hyperfraktionierte Bestrahlungsform wählen.

Thomas Melchardt: Die Radiotherapie wurde trotz Fernmetastasierung durchgeführt, da die einzig makroskopisch fassbare Tumormasse zu diesem Zeitpunkt einer Radiotherapie zugänglich war. Eine Dosis bis zu 70 Gy ist empfohlen, da ein makroskopischer Tumor vorlag – durch die Innovationen im Bereich der Radiotherapie existieren aber verschiedene Daten zu alternativen Fraktionierungen und Dosierungen.

Frage 3: Welche Therapiealternativen kommen für Sie nun nach dem Progress der Erkrankung in Frage? Machen Sie Ihre Entscheidung von einem Biomarker (PD-L1, CPS, HPV-Status) abhängig?

Martin Burian: Bei deutlichem Progress der Erkrankung käme ein PD-1- bzw. PD-L1-Inhibitor in Frage.
Zu diesem Zeitpunkt wäre es sinnvoll, den TPS- bzw. CPS-Status zu kennen und dementsprechend entweder Nivolumab oder Pembrolizumab einzusetzen. Bei positivem p16-Status ist die Wahrscheinlichkeit für eine HPV-Positivität sehr hoch. Wie auch immer, dies hätte auch in dieser Phase keinen wirklichen Einfluss auf die Therapie.
Für die Drittlinientherapie gibt es kaum Standards. Im gegenständlichen Fall wäre eine Kombination aus einem Taxan und Cetuximab eine Möglichkeit.

Alexander De Vries: In dieser aktuellen Situation käme für mich die Keynote-048-Studie zur Anwendung. Nach Indikation bedarf es der PD-L1- und CPS-Bestimmung als Grenzwert. Ob ich in diesem Fall unabhängig vom PD-L1-Status einen Therapieversuch mit Pembrolizumab in einer Kombination machen würde, kann ich nicht ausschließen.

Thomas Melchardt: Nach Progress auf eine zytostatische Erstlinientherapie mit einem Platin sind die beiden Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab zugelassen, wobei Pembrolizumab nur bei Patienten mit einem TPS-Score > 50 % zugelassen ist. Weiters können Taxane sowie auch Methotrexat zum Einsatz kommen.

Interview mit: Univ.-Prof. Dr. Martin Burian

Abteilung für HNO, KH Barmherzige Schwestern Linz


Interview mit: Prim. Univ.-Doz. Dr. Alexander de Vries

Abteilung für Radioonkologie und Strahlentherapie, Landeskrankenhaus Feldkirch


Interview mit: Assoc. Prof. Dr. Thomas Melchardt, PhD

Innere Medizin 3, Universitäts­klinikum Salzburg


SO 04|2019

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Matthias Preusser, Univ.-Prof. Dr. Markus Raderer
Publikationsdatum: 2019-07-30