PET Neuroimaging bei Depression

Die Wirksamkeit selektiver Psychopharmaka deutet auf die Rolle ihrer molekularen Angriffspunkte oder nachgeschalteter Signalwege in der Pathogenese psychiatrischer Erkrankungen hin. Dank ihrer hohen Sensitivität ermöglicht die Positronen-Emissions-Tomografie (PET) die quantitative und topografische Erfassung von Molekülen und Stoffwechselprozessen im lebenden menschlichen Gehirn. An den erfolgreichen Behandlungsstrategien ausgerichtet, lag der Schwerpunkt von PET-Studien zum Thema Depression bei der Erforschung der monoaminergen Transmission, insbesondere des serotonergen neuromodulatorischen Systems. Dabei gelang es, Veränderungen bei depressiven Patienten und Effekte therapeutischer Interventionen auf molekularer Ebene darzustellen.

Methodologie

PET beruht auf der Messung der Verteilung von Radiopharmaka (Radioliganden) im Körper. Tumor- und Demenzdiagnostik sind Anwendungsgebiete, die in der klinischen Routine einen festen Platz haben. Die daraus abgeleiteten Befunde beruhen auf einer lokalen Mehr- oder Minderspeicherung des applizierten Radioliganden. Im Unterschied dazu ist beim Einsatz der PET in psychiatrischen Studien eine Quantifizierung molekularer Strukturen erwünscht, die Vergleiche zwischen Personen und Zeitpunkten ermöglicht. Das hierfür gängigste Maß ist das Bindungspotenzial, das sich direkt proportional zur absoluten Dichte des gebundenen Proteins in der jeweiligen Hirnregion verhält. Dieses wird anhand pharmakologischer Modelle berechnet, die den zeitlichen Verlauf der Verteilung des Radiopharmakons beschreiben. Darüber hinaus ist es möglich, aus den vor und nach Gabe von Medikamenten gemessenen Bindungspotenzialen die Okkupanz, d. h. die durch das Pharmakon gebundene Fraktion des dargestellten Proteins zu berechnen.
Da die Untersuchung der Hirnfunktion mittels PET von der Verfügbarkeit geeigneter Radiopharmaka abhängig ist, kam bei den frühen PET-Studien zur Depression vorwiegend 18F-Fluordesoxyglukose zum Einsatz. Diese konnten Ende der 1980er-Jahre zeigen, dass bei depressiven Patienten ein Hypometabolismus in präfrontalen Kortexarealen besteht, der mit der Schwere der Depression korreliert1. Mit der Erfindung der funktionellen Magnetresonanztomografie (fMRT) wurde die Messung der Hirnaktivität und des Blutflusses bis auf einige Spezialfragestellungen von dieser übernommen. Die molekulare Bildgebung blieb das Spezialgebiet der PET.

 

 

Das molekulare Profil der Depression

Die Wirkung von Psychopharmaka auf die Stimmung sowie in der Behandlung der Depression weckte das Interesse an der Untersuchung ihrer Zielstrukturen bei der Erforschung affektiver Erkrankungen. Insbesondere der Erfolg der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) warf die Frage nach Veränderungen des Serotonintransporters im Gehirn depressiver Patienten auf. Mittlerweile wurden in nahezu 20 Studien mehr als 350 depressive Patienten und Kontrollprobanden untersucht.
Eine jüngst publizierte Metaanalyse dieser Studien konnte zeigen, dass im Mittelhirn von akut depressiven Patienten die Serotonintransporterdichte geringer ist als bei gesunden Probanden2. Die dort befindlichen Raphekerne enthalten serotonerge Neuronen, deren Fortsätze in nahezu alle Teile des Gehirns projizieren. Eine Reduktion des Serotonintransporters fand sich auch in der Amygdala. Die Größe dieser Reduktion korrelierte mit der Schwere der Depression der jeweils untersuchten Studienpopulation.
Interessanterweise konnte in einer longitudinalen PET-Studie ein Zusammenhang zwischen den Serotonintransporter-Bindungspotenzialen des medianen Raphekerns und des limbischen Systems, insbesondere der Amygdala, und dem Therapieansprechen von depressiven Patienten hergestellt werden3: Je höher das Bindungspotenzial des limbischen Systems im Vergleich zum medianen Raphekern, desto stärker war die beobachtete klinische Verbesserung nach Behandlung mit SSRI.
Ein ähnlicher Vergleich von Bindungspotenzialen in Projektionsgebieten und dem dorsalen Raphekern war wiederum bei der Unterscheidung von Patienten und gesunden Probanden aufschlussreich: Während eine positive Korrelation zwischen den Bindungspotenzialen des dorsalen Raphekerns und den untersuchten Projektionsarealen bestand, war das Bindungspotenzial im Striatum depressiver Patienten vom Bindungspotenzial des dorsalen Raphekerns entkoppelt4. Dazu passend fanden sich im Striatum, das eine Rolle bei Motivation und Exekutivfunktionen spielt, verringerte Bindungspotenziale inhibitorischer Serotonin-1B-Rezeptoren5 und exzitatorischer Dopamin-D1-Rezeptoren. Die Reduktion Letzterer korrelierte mit der Dauer der Erkrankung6. Weiters wurden Verringerungen des häufigsten exzitatorischen Serotoninrezeptors (2A) in weiten Teilen des Gehirns wiederholt nachgewiesen7. Trotz zahlreicher Studien konnte die Frage nach Veränderungen der häufigsten inhibitorischen Serotonin- (1A) bzw. Dopaminrezeptoren (D2) bislang nicht eindeutig geklärt werden8.
Unterschiede der Dopamin- oder Noradrenalintransporter wurden bislang kaum beziehungsweise gar nicht mittels PET untersucht, sodass diesbezüglich zurzeit keine eindeutige Aussage abgeleitet werden kann. Hingegen wurden erhöhte Konzentrationen des für den Abbau aller Monoamine (Serotonin, Dopamin und Noradrenalin) verantwortlichen Enzyms, der Monoaminoxidase-A (MAO-A), in allen untersuchten Hirnregionen bei Depression nachgewiesen9. Diese bestanden auch nach mehrwöchiger Behandlung mit SSRI und konnten bei Patienten in Remission erneute Episoden vorhersagen.

Die Interpretation und Anwendbarkeit dieser signifikanten Ergebnisse ist Forschungsgegenstand laufender Projekte und wissenschaftlicher Diskussionen. Da lokalisierte Unterschiede in der Ausprägung der molekularen Angriffspunkte von SSRI nachgewiesen sind, bieten diese eine zusätzliche Grundlage für Kliniker zur Anwendung dieser Substanzen als Therapie der ersten Wahl bei Depression. Die persistierende Erhöhung der Monoaminoxidase A stellt eine potenzielle Ursache für die Rückfallwahrscheinlichkeit bei zu frühem Absetzen der Therapie dar. Damit ist eine langfristige Fortführung einer erfolgreichen Behandlung auch aus Sicht der molekularen Bildgebung sinnvoll.
Der Nachweis der oben beschriebenen molekularen Unterschiede bei depressiven Patienten wird jedoch kaum eine Rolle bei der Diagnosestellung der Depression einnehmen. Wegen des hohen Aufwands und der großen Spannweite von Bindungspotenzialen gesunder und erkrankter Menschen sind PET-Messungen derzeit in dieser Hinsicht der klinischen Untersuchung klar unterlegen.
Allerdings gelang es mithilfe von Modellen, die das Wissen über zugrundeliegende Netzwerke nutzen, aus den Daten Marker abzuleiten, die in Zukunft für die Stratifikation von Patienten verwendet werden könnten: Aus Tierstudien ist bekannt, dass die Serotonintransporterdichte stark mit der Anzahl der serotonergen Nervenendigungen korreliert10 und von der Serotoninkonzentration reguliert wird11. Somit können Serotonintransporter-Bindungspotenziale als Indikator für die Stärke der serotonergen Neurotransmission gesehen werden. Während in Projektionsgebieten je nach Region exzitatorische (2A) und inhibitorische (1A, 1B) Serotoninrezeptoren zu unterschiedlichen Anteilen vorkommen12, dominieren in den Raphekernen inhibitorische Serotonin-1A-Rezeptoren. Diese hemmen im Sinne eines negativen Feedbackmechanismus die Entladung der serotonergen Neurone13.
In einer kürzlich publizierten PET-Studie wurde gezeigt, dass die Okkupanz von Serotonintransportern durch SSRI nicht in allen Hirnregionen gleich groß ist, sondern sich proportional zum Bindungspotenzial verhält14. Davon ausgehend kann angenommen werden, dass durch die Gabe von SSRI die extrazellulären Serotoninkonzentrationen stärker in Regionen ansteigen, die höhere Serotonintransporter-Bindungspotenziale aufweisen. Bestehen bei einem Patienten hohe Serotonintransporter-Bindungspotenziale im limbischen System und niedrige Bindungspotenziale in den Raphekernen, dann steigt die serotonerge Transmission nach Gabe von SSRI im ersteren folglich stärker an als bei einem Patienten, bei dem sich die Serotonintransporterverteilung gegensätzlich verhält. Das wäre durch die stärkere Erhöhung der serotonergen Neurotransmission im limbischen System im Vergleich zur Verstärkung des negativen Feedbackmechanismus über Serotonin-1A-Rezeptoren in den Raphekernen bedingt.
So kann die Beobachtung, dass das Verhältnis zwischen Serotonintransportern im limbischen System und dem medianen Raphekern das Therapieansprechen vorhersagt3, über den Nettoeffekt von SSRI auf die Serotoninkonzentration im limbischen System erklärt werden. Da insbesondere in der Amygdala vorwiegend inhibitorische Serotonin-1A-Rezeptoren exprimiert werden, ist durch die Therapie eine Hemmung dieser für die Emotionsverarbeitung bedeutsamen Region zu erwarten. Tatsächlich berichten funktionelle MRT-Studien über Hyperaktivität der Amygdala bei Depression, die nach mehrwöchiger Behandlung abgeschwächt wird15.
Dieses ist eines von mehreren konkurrierenden Modellen, die angesichts der Vielzahl an Methoden und Ergebnissen entstanden sind und zukünftig falsifiziert oder bestätigt werden müssen. Die Korrelation regionaler Serotoninkonzentrationen mit depressiver Symptomatik wird diesbezüglich bestimmt aufschlussreich sein. Die Entwicklung von Radioliganden für die Messung der Serotoninkonzentration ist nicht zuletzt deswegen ein wichtiger Schwerpunkt in der Radiopharmakologie16.

 

 

Auswirkungen antidepressiver Behandlung

Aufgrund der guten Retest-Reliabilität der molekularen Bildgebung mittels PET können die Effekte unterschiedlicher Interventionen mit hoher Genauigkeit quantifiziert werden. Eines der Hauptanwendungsgebiete solcher PET-Studien ist die Beurteilung der Okkupanz unterschiedlicher Moleküle nach Gabe von Psychopharmaka. So konnte beispielsweise gezeigt werden, dass SSRI bei minimalen therapeutischen Dosierungen ungefähr 80 % der Serotonintransporter besetzen17. Unterschiedliche Okkupanz des Serotonintransporters in der langfristigen Behandlung konnte als eine mögliche Grundlage für die unterschiedliche klinische Wirksamkeit von Citalopram und Escitalopram festgemacht werden18.
Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Hemmung der Serotonintransporter komplexe, zeitlich und topologisch differenzierte Auswirkungen auf die monoaminerge Transmission hat. Bereits nach einmaliger Gabe eines SSRI konnte ein Anstieg der Serotoninkonzentrationen in den Raphekernen gemessen werden. Die resultierende Hemmung über die dort befindlichen Serotonin-1A-Rezeptoren ist vermutlich für die initial verringerten Serotoninkonzentrationen in den Projektionsgebieten verantwortlich16. Der Abfall der Serotonin-1A-Rezeptor-Bindungspotenziale in den Raphekernen19 dürfte durch die Verlagerung der Serotonin-1A-Rezeptoren ins Zellinnere als Reaktion auf den akuten Anstieg des Serotonins bedingt sein. Nach mehrwöchiger Behandlung hingegen war der Nachweis von Unterschieden der Serotonin-1A-Rezeptor-Bindungspotenziale weniger eindeutig20, was auf eine Wiederherstellung der Rezeptorverteilung unter Fortführung der Therapie hindeutet.
Desensibilisierung von Serotonin-1A-Rezeptoren in den Raphekernen ist eines der führenden Erklärungsmodelle, die die Wirklatenz der SSRI-Behandlung erklären sollen. So soll der negative Feedbackmechanismus in den Raphekernen im Laufe der Behandlung nachlassen, sodass in den Projektionsgebieten die serotonerge Transmission wiederhergestellt wird. Die Bindungspotenziale der exzitatorischen Serotonin-2A-Rezeptoren, die bei depressiven Patienten reduziert sind, zeigten nach mehrwöchiger Therapie einen weiteren Abfall7 – ein paradoxes Ergebnis, das derzeit schwer einzuordnen ist.
Dass diese Beobachtungen auf den Spuren wesentlicher pathophysiologischer Mechanismen beruhen und nicht nur Nebeneffekte des direkten pharmakologischen Eingriffs in die serotonerge Transmission sind, wird stark von den Auswirkungen nichtmedikamentöser Behandlungsalternativen gestützt. In einer PET-Studie zur Elektrokonvulsionstherapie wurde durch eine Behandlungsserie bei medikamentös therapierefraktären und stabil eingestellten Patienten eine Verringerung von etwa 30 % der Serotonin-1A-Rezeptoren in vielen Projektionsgebieten bewirkt. Diese ging mit einer Ansprechrate von über 80 % einher21. Des Wei­teren konnte eine kürzlich publizierte kleine Studie über eine Reduktion von Serotonin-1B-Rezeptoren im Hirnstamm durch internetbasierte kognitive Verhaltenstherapie berichten22.

Resümee

Die aus der molekularen Bildgebung gewonnenen Erkenntnisse bieten ein grundlagenwissenschaftliches Fundament für die klinische Praxis in der Behandlung der Depression. Spezifische Veränderungen in der Verteilung der Serotonintransporter und dauerhaft erhöhte Konzentrationen der Monoaminoxidase A bei Patienten mit Depression untermauern die langfristige medikamentöse Therapie mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern. Das Phänomen der Wirklatenz der Behandlung scheint durch die initial überwiegende Hemmung der serotonergen Neurone in den Raphekernen und die damit einhergehende Reduktion der Serotoninkonzentration in weiten Teilen des Gehirns bedingt zu sein. Ansätze zur Stratifikation von Patienten und Vorhersage des Behandlungserfolgs müssen repliziert werden und werden laufend entwickelt. Durch die Fortschritte in den Bereichen Radiopharmakologie und Neuroinformatik, das steigende multidisziplinäre Interesse an der Methodik und die Durchsetzung adäquater Studiendesigns verspricht die molekulare Bildgebung künftig nicht nur eine klärende, sondern auch eine wegweisende Rolle in der Entwicklung der Psychopharmakotherapie einzunehmen.