Metastasiertes, kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC) – Welche neuen Therapieformen sind in Sicht?

Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom verbringen heutzutage den überwiegenden Teil ihrer verbleibenden Lebenszeit im sogenannten kastra­tionsresistenten Stadium (mCRPC-Pa­tienten). Basierend auf der gezielten Erforschung der zugrundeliegenden Progressionsmechanismen nach primärer Androgendeprivation (ADT) wurden in den letzten Jahren große Fortschritte bei der Behandlung dieses Stadiums gemacht, und es ist gelungen, eine Reihe von neuen Medikamenten zu entwickeln, die in diesem schwierig zu behandelnden Stadium über die reine Palliation hinausgehend auch lebensverlängernd wirken und gleichzeitig auf Grund ihrer guten Verträglichkeit auch die Lebensqualität erhalten bzw. verbessern können. Insgesamt stehen heute das Zytostatikum Docetaxel, der Testosteron-Synthesehemmer Abirateron, der Androgenrezeptorblocker Enzalutamid und das Radionuklid 223Radium als Erst- und Zweitlinienpräparate sowie Cabazitaxel als Zweitlinienpräparat nach Versagen von Docetaxel zur Verfügung, wobei sich der jeweilige Einsatz im Wesentlichen nach der Schwere der Symptomatik, der Lokalisation der Metastasen bzw. der grundsätzlichen Eignung eines Patienten für eine Chemotherapie oder AR-gerichtete Therapie richtet. Darüber hinaus befinden sich neue Substanzen in klinischer Prüfung, von denen durchaus angenommen werden darf, dass sie ebenfalls eine Zulassung erhalten werden – allerdings dürfte keines eine dermaßen überragende Wirkung entfalten, die alle anderen Präparate in den Schatten stellen wird.

Optimaler Einsatz der Präparate

Somit wird die Frage nach dem optimalen Einsatz dieser Präparate im Sinne einer logischen Sequenz oder einer erfolgreichen Kombination ein Schlüsselproblem bleiben, bei dessen Lösung wir leider erst am Anfang stehen und größtenteils auf retrospektive Daten zurückgreifen müssen.

Therapiebeginn

Auch der grundsätzliche Therapiebeginn, bezogen auf den Gesamtverlauf eines Prostatakarzinoms, verdient eine kurze Betrachtung. Ursprünglich wurden nur Patienten mit mindestens zwei vorangegangenen antihormonellen Therapielinien als Kandidaten für eine Chemotherapie akzeptiert, und AR-gerichtete Therapien erfolgten nach der Chemotherapie. Studien (TERRAIN, STRIVE) haben aber gezeigt, dass eine Behandlung mit Antiandrogenen der ersten Generation (Flutamid, Bicalutamid) einer Therapie mit Enzalutamid unterlegen ist, was den Einsatz „alter“ Antiandrogene stark relativiert. Darüber hinaus werden heute Patienten auch nach Versagen von nur einer hormonellen Manipulation chemotherapiert, und durch die positiven Studien zur initialen chemo-hormonalen Therapie (Chaarted, Stampede) wird ein Teil des Sequenzproblems überhaupt in der Initialtherapie gelöst.

Sequenz

Historisch betrachtet war der sequenzielle Einsatz in der chronologischen Verfügbarkeit bzw. Zulassung der einzelnen Substanzen begründet. Aber auch jetzt, wo mehrere Substanzen gleichzeitig verfügbar sind, spricht vieles für einen sequenziellen Ansatz: geringere Therapiekosten, überschaubare Toxizität sowie die Verfügbarkeit weiterer therapeutischer Optionen bei Progression.
Dagegen spricht aber – zumindest theo­retisch – unser Wissen, dass kein Präparat alle Progressionsmechanismen abdecken kann. Auch ist unklar, womit begonnen und womit fortgesetzt werden soll, d. h., wir können nicht mit Bestimmtheit sagen, ob Präparat A gefolgt von Präparat B ein besseres, gleich gutes oder vielleicht schlechteres Ergebnis erzielt als umgekehrt. Retrospektive Studien lassen hier zwar zum Teil beträchtliche Unterschiede im Ergebnis erkennen, allerdings gelten diese Unterschiede immer nur für die jeweils untersuchte Patientengruppe, zumal unklar bleibt, weshalb diese oder jene Sequenz gewählt wurde. Nichtsdestotrotz darf angenommen werden, dass jede Folgetherapie zwangsläufig kürzer wirkt als die vorangegangene.
Auch ist noch unklar, ob im Falle der Progression A durch B ersetzt (echte Sequenz) oder nur ergänzt („Sequenz-Kombination“) werden soll. Diese Fragestellung wird beispielsweise in der PLATO-Studie (Phase 3) prospektiv untersucht, wo nach Versagen auf Enzalutamid entweder auf Abirateron gewechselt oder Abirateron dazugegeben wird.
Post-hoc-Analysen schlagen vor, dass eine AR-gerichtete Therapie gefolgt von einer zweiten zu einem schlechteren Ergebnis als der Wechsel auf eine Chemotherapie führt. Zur Klärung wird in der ABIDO-Studie (randomisierte Phase II) bei Versagen von Abirateron entweder auf Docetaxel gewechselt oder Docetaxel dazugegeben – ein Ansatz, wie er sich auch in der PRESIDE-Studie (Phase III) bei Versagen auf Enzalutamid findet.

Kombinationen

Basierend auf der begründeten Annahme, dass mit hoher Wahrscheinlichkeit bei ein und demselben Patienten immer mehrere Progressionsmechanismen gleich­zeitig den klinischen Krankheitsverlauf bestimmen, gewinnt der kombinierte Einsatz zweier oder sogar mehrerer Präparate vordergründig hohe Attraktivität. Auch bei anderen Erkrankungen wie Mb. Hodgkin sind vier oder fünf Medikamente notwendig, um die Krankheit einigermaßen kontrollieren zu können. Warum sollte also der Prostatakarzinom-Patient mit nur einer Substanz auskommen?
Bei genauer Betrachtung scheinen aber doch die Nachteile zu überwiegen: höhere Kosten, mehr Toxizität sowie weniger verbleibende Therapieoptionen. Dazu kommt eine ganze Reihe ungeklärter Fragen. Was soll kombiniert werden? Was hat im Falle eines Ansprechens wirklich geholfen? Müssen im Falle der Progression beide Präparate abgesetzt werden?
Um die höheren (mindestens doppelten) Kosten zu rechtfertigen, müsste also jede Kombination mit einem signifikant und vor allem klinisch relevanten längeren Überleben einhergehen als jede denkbare Sequenz der entsprechenden Einzelsubstanzen. Dass darüber hinaus die Verträglichkeit und die Lebensqualität gut bleiben müssen, ist klar.
Primäre Kombinationen von AR-gerichteten Therapien und Docetaxel konnten zwar eine gewisse Wirksamkeit unter Beweis stellen, der Beweis für eine tatsächliche Überlegenheit in Hinblick auf klinische Endpunkte steht jedoch aus. Auch scheint die Toxizität den – wenn überhaupt vorhandenen – bescheidenen Nutzen aufzuwiegen.
Differenzierter zu sehen ist die Situation bei 223Radium. Während frühere Radionuklide (ausschließlich β-Strahler) haupt­sächlich zur Behandlung diffuser Knochen­schmerzen eingesetzt wurden, konnte mit dem α-Strahler 223Radium erstmals auch eine Lebensverlängerung erreicht werden. Da jedoch alleinige Knochenmetastasen eher selten und zumindest in Kombination mit Lymphknotenmetastasen vorkommen, scheint das Rationale für eine Kombinationstherapie gegeben, und retrospektive Ergebnisse einer Kombination von 223Radium mit Abirateron oder Enzalutamid schlagen auch tatsächlich einen diesbezüglichen Benefit vor. Prospektiv wird dieses Konzept in zwei großen Phase-III-Studien sowohl für Enzalutamid (PEACE III) als auch für Abi­rateron (ERA223) untersucht, wobei die Ergebnisse nicht vor 2020 erwartet werden dürfen.

Neue Substanzen

Eine Vielzahl neuer Substanzen befindet sich in präklinischer oder klinischer Erprobung. Manche scheinen durchaus vielversprechend, einige konnten die Erwartungen nicht erfüllen, wie beispielsweise AT-101 (Gossypol), ein oraler Inhibitor der Bcl-2-Familie, der in Kombination mit Docetaxel keinen Vorteil hinsichtlich des Überlebens brachte.
Im Gegensatz dazu konnte mit Galiellalactone, einem Inhibitor von STAT3 („signal transducer and activator of transcription 3“), das eine Schlüsselrolle bei der „drug resistance & immunoescape“ einnimmt, sowohl Tumorwachstum als auch Metastasierung im Mausmodell eindrucksvoll blockiert werden. Andere Präparate wie z. B. Apalutamid (ARN-509) stehen auf Grund ihrer guten Wirksamkeit kurz vor der Registrierung, und es wird unsere Aufgabe sein, alle diese neuen Präparate sinnvoll in unsere therapeutische Strategie einzuordnen.
Wir haben dabei aber ein bislang wenig beachtetes Problem, das einer dringenden Klärung bedarf. Die innovative Bildgebung entdeckt heute mehr metastatische Lokalisationen als traditionelle Standardverfahren. Ist nun ein Patient mit negativem Skelettszintigramm (technetiumbasiert) und negativem CT, aber positivem PSMA-PET überhaupt ein geeigneter Kandidat für diese neuen Substanzen beim mCRPC? Die Antwort ist relativ einfach: Wir wissen es nicht! Solche Patienten erfüllten nicht die Einschlusskriterien für die diesbezüglichen Zulassungsstudien und wurden überhaupt nicht untersucht. Dass sie daher von diesen Therapien profitieren, mag vermutet werden, bewiesen ist es aber nicht.