Was wollen die Patienten?

Ein Update zur Akne

In den letzten beiden Jahren zeigte sich in zahlreichen Studien, wie hoch der Anteil der Akne-Patienten ist, die mit dieser Hauterscheinung Probleme haben. Qualitative Studien belegen, dass es zu einer negativen Beeinflussung aller Lebensbereiche kommt und das Problem emotional, sozial und auch beruflich eine Rolle spielt. Dementsprechend wird auch die Therapie oftmals als unzureichend empfunden. Social-Media-Kanäle dienen vielen Jugendlichen dazu, ihre Akne oder auch den Verlauf (mit und ohne Therapie) zu dokumentieren. Insbesondere die Plattform TikTok zeigt mit knapp 5.000 Videos unter dem Namen „Accutane check“ und über 18 Millionen „Likes“ das Erreichen einer breiten Masse von zumeist jungen Erwachsenen.1–7

Die Frage ist, wie wir Dermatologen mit der Erwartungshaltung und den Wünschen der Akne-Patienten umgehen. Ist leitlinienkonformes Therapieren noch State-of-the-Art? Braucht es neue topische Therapien?

(Neue) topische Therapie

In der Tat wurde 2020 eine neue chemische Entität in den USA zugelassen. Das Präparat mit dem Namen Clascoteron 1%-Creme ist für die topische Behandlung von Akne bei Patienten ab 12 Jahren zugelassen. Clascoteron Creme (Cortexolon-17-a-proprionat) ist eine antiandrogen wirksame Creme mit neuem Wirkmechanismus, ohne systemische Nebenwirkung nach kutaner Applikation. Die Zulassungsstudien wurden hoch publiziert.8, 9 In Europa ist seit Sommer 2020 Trifaroten, eine neue topische Arznei aus der Gruppe der Retinoide, erhältlich. Trifaroten ist ein chemisch stabiles Terphenylsäure-Derivat mit retinoidähnlicher Wirkung und bindet selektiv an den Retinsäurerezeptor g.10

Die letzten Leitlinien (europäische und französische) wurden 2016 und 2017 publiziert und seither nicht mehr aktualisiert.11–13 Teils zeigen die Leitlinien und Konsensus-Publikationen der unterschiedlichen europäischen Länder auch unterschiedliche Empfehlungen. In Großbritannien14 wird beispielsweise vorwiegend antibiotische Therapie (sowohl systemisch als auch topisch) über 6 Monate angewandt, was in den deutschen Leitlinien nicht empfohlen wird.11–14 Auch die Indikation zur Isotretinoin-Therapie wird unterschiedlich gestellt. In Bezug auf die leichte und mittelschwere Akne ist die topische Therapie nach wie vor als Erstlinientherapie zu betrachten.11–15 Verschiedene, vorwiegend kombinierte topische Produkte (in Form von Lösungen, Gels oder Cremen) sind je nach Ländern erhältlich und sollten bevorzugt verordnet werden: Benzoylperoxid (BPO), Azelainsäure, Adapalen und idealerweise Kombinationen der genannten Inhaltsstoffe.11–15 Die meisten Studien zu den topischen Akne-Therapien wurden über einen Zeitraum von 12 bis 16 Wochen durchgeführt und zeigten eine maximale Reduktion der Akne um 80 %.11–15 Zur Anwendung der topischen Therapie über Monate (bis Jahre) gibt es keine evidenzbasierten Daten.

Wie sich die Adhärenz der Akne-Patienten in Bezug auf die lokale Therapie in der Realität widerspiegelt, zeigt eine belgische Studie.16 Die Autoren fassten das „Drug-Survival“ der topischen Akne-Therapie in einer großen Studie zusammen. Eingeschlossen wurden 1.029 Patienten über einen Zeitraum von 9 Jahren. Das mediane Alter betrug 22,8 Jahre. Nach 3 Monaten Therapie waren nur mehr 50 % der Teilnehmer adhärent, das mediane Behandlungsintervall war mit 2 Monaten kurz. Hier war die (empfundene) Ineffizienz der lokalen Therapie der Hauptgrund für das Beenden selbiger.16

Systemische Antibiotika

In den britischen Leitlinien14 wird zusätzlich zur topischen Kombinationstherapie der Einsatz von systemischen Tetrazyklinen (Doxycyclin oder Lymecyclin) in der Erstlinie empfohlen. Tetrazykline und hier vor allem Lymecyclin (300 mg/Tag) und Doxycyclin (100 mg oder 50 mg/Tag) sind seit 10 Jahren in den deutschen Leitlinien zur Therapie der mittelschweren Akne empfohlen.15 Zugelassen sind Tetrazykline und Erythromycin, andere geeignete Präparate, die den Ausführungsgang des Talgdrüsenfollikels erreichen, sind Makrolide, Clindamycin und Chinolone. Die empfohlene Behandlungsdauer: mindestens 1 Monat, maximal 3 Monate. In Bezug auf die Wirksamkeit konnte kein Unterschied zwischen den unterschiedlichen Antibiotika festgestellt werden, wobei die durchgeführten Studien zum Teil deutliche Mängel aufwiesen.15 Die häufigsten Nebenwirkungen des Doxycyclin sind Phototoxizität (UV-A und UV-B), gastrointestinale Nebenwirkungen und vaginale Candidiasis.

Das Nebenwirkungsspektrum von Lymecyclin entspricht dem des Doxycyclin, hat aber den Vorteil, keine Phototoxizität zu haben. Die Phototoxizität wird vorwiegend durch den UV-A-Bereich (320– 400 nm), jedoch auch durch UV-B (290– 320 nm) und das sichtbare Licht ausgelöst. Das Exanthem ist sehr heterogen, ebenso die Schwere des Exanthems. Das Auftreten hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie z. B. Dicke der Haut, Konzentration des Antibiotikums in der Haut, Hauttyp etc.17 Tetrazykline dürfen nicht mit Isotretinoin kombiniert werden (erhöhter Hirndruck), die vorgeschlagenen Intervalle zwischen den beiden Therapien variieren stark, zwischen 1 Tag und 4 Wochen. In der Regel reichen (je nach Dosierung und Gewicht des Patienten) 2 Wochen Pause. Die Kombination von oralen Tetrazyklinen mit topischer Akne-Therapie potenziert die Wirkung um ein Vielfaches.11–15 Eine ältere, aber profunde Metaanalyse zeigt sehr gut die Effektivität oraler Kontrazeptiva im Vergleich zu systemischer antibiotischer Akne-Therapie.18 Nach 3 Monaten Therapie zeigten die mit Antibiotika behandelten Frauen die bessere Wirkung, jedoch war nach 6 Monaten Therapie kein Unterschied in der Effektivität zwischen oralen Kontrazeptiva und systemischer Antibiose festzustellen.18

Isotretinoin – häufige Fragen

In der Therapie der schweren Akne, Akne conglobata oder nodulocystica oder jener Formen, die zu Vernarbung führen, ist Isotretinoin die Therapie der Wahl und auch leitlinienkonform.11–15 Um die teils widersprüchlichen Empfehlungen aus den verschiedenen Leitlinien in Bezug auf die Isotretinoin-Therapie zu vergleichen, wurde 2020 ein kompakter Review publiziert, mit dem Ziel, einige Daten zu ergänzen und etwaige offene Fragen zu beantworten.19

Kann Isotretinoin auch Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren problemlos verschrieben werden?

2013 wurden evidenzbasierte Empfehlungen zur Therapie der pädiatrischen Akne publiziert, in denen empfohlen wurde, bei einem entsprechenden Krankheitsbild auch Kinder < 12 Jahre mit Isotretinoin zu behandeln.20 Die EMA hat sich gegen eine Isotretinoin-Verschreibung unter 12 Jahren ausgesprochen. Zahlreiche Studien wurden mit Kindern > 12 Jahre durchgeführt und auch wenn eine schwere Akne < 12 Jahre auftritt (Kleinkinder, präpubertäre Kinder), ist diese zumeist nicht vernarbend und tief und benötigt in der Regel keine Behandlung durch Isotretinoin.19 Einige, wenn auch wenige Fallberichte konnten eindeutige Epiphysenfugenveränderungen und teils schmerzhafte Knorpelauflagerungen im Kniegelenk unter Isotretinoin-Therapie bei Kindern unter 18 Jahren zeigen.21 Eine weitere Arbeit lieferte ebenfalls Hinweise (41 Berichte an die FDA, Kasuistiken und kleinere Kohortenanalysen) auf vorzeitigen Schluss der Epiphysenfuge bei Patienten < 18 Jahre.22 Die meisten Fälle konnten auf hochdosierte Isotretinoin-Gaben zurückgeführt werden (das Medikament wurde hier zur Behandlung eines Neuroblastoms eingesetzt).

Was ist die empfohlene Tagesdosis?

In Zusammenschau mit allen publizierten Daten erscheint die Dosis von 0,5 mg/kg KG eine ausreichende Dosierung, welche bei schwerer Akne conglobata auf 1,0 mg/kg KG erhöht werden kann.11–15, 19

Gibt es eine kumulative Isotretinoin-Dosis?

Das Konzept einer Isotretinoin-Gesamtdosis wurde 1989 vorgestellt,23 zeigte aber wenig Evidenz und oft Widersprüche. Eine empfohlene kumulative Dosis erscheint in den europäischen Leitlinien nicht mehr als relevant und es wird empfohlen, diese durch eine Behandlungsdauer von 6 Monaten zu ersetzen.11, 19 Bei inadäquatem Ansprechen oder Rezidiven kann die Dauer problemlos verlängert werden.19

Wie ist das Labormanagement unter Isotretinoin-Therapie?

Mittlerweile zeigen mehrere Studien, dass es nur bei einem geringen Teil der untersuchten Patienten zu Grad-I-Veränderungen der Leberparameter und minimalen Blutbildveränderungen (zumeist milde Leukopenie) kommt, sodass einmal monatliche Laborkontrollen unter Standardtherapie nicht notwendig erscheinen.24 Empfohlen werden nun eine Untersuchung unmittelbar bei Start der Isotretinoin-Therapie und ein zweite (und letzte) im Monat 2, nachdem die volle Dosis erreicht wurde. Ohne Auffälligkeiten und ohne andere Komorbiditäten/Risiken scheint ein weiteres Monitoring nicht angezeigt, unnötige Kosten und Blutabnahmen sollten vermieden werden.25–28
Eine Erhöhung der Kreatinkinase (CK) unter Isotretinoin-Therapie kann vorkommen und ist zumeist asymptomatisch. Das Vorkommen dieser CK-Erhöhung wird in bis zu 37 % der Fälle beschrieben und ist zumeist benigne und ohne Handlungsbedarf.28 In Fällen mit stetig steigender CK und sehr hohen CK-Werten wird zu einem 2-wöchentlichen Monitoring-Intervall geraten, und es wird empfohlen, anstrengende körperliche Aktivität zu vermeiden. Bei anhaltender Symptomatik und anhaltenden Myalgien ist zusätzlich zur Blutabnahme auch eine Urinanalyse (Myoglobinurie) angeraten.28

Isotretinoin und Psyche/Depression?

Nach EMA-Berichten ist der Zusammenhang zwischen psychiatrischen Erkrankungen, Depression und Isotretinoin-Therapie selten, jedoch möglich. Depressive Patienten sollten unter Therapie strenger kontrolliert werden und eine Zusammenarbeit mit den behandelnden Psychiatern ist empfohlen. Die publizierten Berichte, Metaanalysen, retrospektive Analysen oder Reviews zeigen widersprüchliche Ergebnisse. In vier Studien wurde auf eine Assoziation zwischen Depression und Isotretinoin-Therapie hingewiesen, andere, teils prospektive Studien zeigten das genaue Gegenteil.19 Eine soeben publizierte Arbeit aus Taiwan, die retrospektiv knapp 30.000 Akne-Patienten unter Isotretinoin-Therapie untersuchte, fand trotz Langzeitbeobachtung von 16 Jahren keine psychiatrischen Folgeerkrankungen durch die Therapie im Vergleich zur Kontrollgruppe.29

Isotretinoin und chronisch entzündliche Darmerkrankung (CED)?

Isotretinoin wurde bereits öfter in Zusammenhang mit CED gebracht, ohne dass zuvor eine solche Erkrankung bestand.19 In den europäischen Leitlinien gibt es dazu keine Empfehlungen oder Angaben.11–13 Eine Metaanalyse mit über 9 Millionen Studienteilnehmern konnte weder für unspezifische CED noch für den Morbus Crohn oder die Colitis ulcerosa ein erhöhtes Risiko im Vergleich zur Kontrollgruppe feststellen.30

Akne fulminans – was gibt es Neues?

Im Jahr 2017 wurden Empfehlungen einer Expertengruppe publiziert, in der die Therapie der Akne fulminans (AF) ausführlich beschrieben wird.31 Eine rezentere italienische Arbeit wiederholt im Wesentlichen die bereits erwähnten Empfehlungen und auch den Behandlungsalgorithmus von 2017.32 Die sehr seltene Erkrankung (ca. 1–2 %) tritt vorwiegend bei sehr jungen männlichen Kaukasiern (Alter 13–22) auf und rasche systemische Prednisolon/Methylprednisolon-Therapie ist indiziert.31, 32 Isotretinoin kann kurzfristig (2 Wochen) pausiert und dann langsam wieder begonnen werden. In der Regel kommt es bei 65 % der Patienten zu einer markanten Abheilung nach einem Monat, unter Kombinationstherapie ist nach 6 Monaten zumeist eine Abheilung zu erwarten.

Praxisnahe und gut zu etablieren ist die Einteilung in die 4 Subtypen:31

  • AF mit systemischen Symptomen
  • AF ohne systemische Symptome
  • Isotretinoin-induzierte AF mit systemischen Symptomen
  • Isotretinoin-induzierte AF ohne systemische Symptome

Die Abbildung zeigt die typische Klinik einer Akne fulminans, nach einer einwöchigen Therapie mit Methylprednisolon­ 50 mg/Tag.

Resümee

Zusammengefasst steht uns behandelnden Dermatologen ein gutes therapeutisches Armamentarium zur Behandlung der Akne zur Verfügung. Mit entsprechenden klinischen Kontrollen und regelmäßiger Patientenkommunikation sollte es möglich sein, bei allen klinischen Erscheinungsbildern und den verschiedenen Schweregraden der Akne ein gutes therapeutisches Ergebnis zu erzielen.