HPV-Impfung nun 2014 endlich in Österreich gratis – Von Kaninchenhörnchen zur Krebsimpfung

Richard Shope löste in den 1930er-Jahren das Rätsel um die legendären „Jackalops“, mythische Kreuzungen zwischen Kaninchen und Antilopen, erlegt durch Trapper in der großen Ebene der USA (Abb.). Die gehörnten Tiere litten an Plattenepithelkarzinomen der Haut, verursacht durch das onkogene „cottontail rabbit papillomavirus“ (CRPV)1. Ein halbes Jahrhundert später vermutete der Nobelpreisträger 2008, Harald zur Hausen, dass ein sexuell übertagbarer Erreger das Zervixkarzinom verursachen könnte2. Humane Papillomaviren (HPV) waren gerade in genitalen Warzen entdeckt worden, allerdings waren diese Typen HPV 6 oder 11 im Karzinomgewebe nicht nachweisbar. Schwache Signale durch Kreuzhybridisierung führten schließlich 1985 zur Entdeckung der „High risk“-HPV-Typen 16 und 18, die – wie wir heute wissen – für 70 % aller Zervixkarzinome verantwortlich sind. Durch Harald zur Hausens Team um Lutz Gissmann am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg und durch koordinierte akademische Forschung weltweit in Universitäten wurden in der Folge die Mechanismen der viralen Onkogenese entschlüsselt. HPV behindert zum Beispiel während einer langen Phase der stillen Persistenz die Apoptose z. B. durch Abbau der Tumor-Suppressor-Proteine (p53 bzw. des Retinoblastom-Proteins). Infizierte Zellen werden somit unsterblich, sie sind zwar noch nicht maligne, aber empfindlich für weitere Schritte der Transformierung.

 

Weg zur Impfstoffentwicklung

Die fehlende Möglichkeit, HPV in Kultur zu züchten, konnte durch Transplantation von humanen Keratinozyten in immunschwache Mäuse überwunden werden („athymic mouse xenograft model“). Diese Keratinozyten konnten mit HPV infiziert werden, und die Produktion ausreichender Mengen an Virionen war möglich3. Nur so konnte geklärt werden, dass neutralisierende Antikörper dreidimensionale Epitope erkennen. Schließlich gelang 1991 gentechnologisch die Produktion von räumlich intakten Hüllproteinen sog. „Virus-like“ particles (VLP) in Eukaryonten4, der Weg zur Impfstoffentwicklung war frei. Der wissenschaftliche Fortschritt wurde in der Folge leider durch überlappende Patentansprüche (erfreulicherweise mit österreichscher Beteiligung: Reinhard Kirnbauer, Dermatologie Wien) kritisch verzögert5. Merck und GlaxoSmithKline einigten sich schließlich (Kreuzlizenzierung) und brachten zwei verschiedene Impfstoffe auf den Markt, mit nahezu identischem Preis. Gardasil® schützt vor HPV 6/11 (90 % der Kondylome) und den „High risk“-Typen HPV 16/18; Cervarix® enthält lediglich HPV 16/18 VLP mit einem besonders effektiven Adjuvants. Die Impfung mit diesen 2 „High risk“-Typen schützt mit Kreuzprotektion vor circa 80 % der Cervixkarzinome und anderen Malignomen.
Es ist wichtig zu verstehen, dass HPV-DNA dazu tendiert, latent Jahrzehnte zu persistieren bzw. sogar in das Zellgenom eingebaut werden kann. Mindestens 80 % der Bevölkerung sind HPV-infiziert, allerdings heilt die weit überwiegende Zahl der Infektionen spontan ab. HPV-Testung bei jungen Frauen birgt daher die Gefahr der Verunsicherung und einer Übertherapie, eine solche Testung wäre daher nur bei modifiziertem Screening-Programm sinnvoll und wird auch nicht vor einer HPV-Impfung empfohlen. Die Schutzrate sinkt in Abhängigkeit von der Zahl der Partner, der beste Zeitpunkt für die Impfung ist daher vor dem ersten Geschlechtsverkehr. Auch eine spätere Impfung ist sinnvoll, jedoch muss eine individuelle Aufklärung über die reduzierte Effektivität erfolgen. Die prophylaktische Impfung hat jedenfalls keinen Effekt auf den Verlauf einer Erkrankung nach Infektion. Nicht Antikörper gegen die Virushülle, sondern T-Zellen gegen virale Onkoproteine bewirken die spontane Abheilung von Krebsvorstufen6. Therapeutisch wirksame Impfstoffe gegen virale Tumorproteine werden in Studien eingesetzt, sind aber noch nicht erhältlich.

Impfung: weniger Zervix-, Vulva-, Anal- und HNO-Karzinome

Die Entwicklungskosten wurden von der Öffentlichkeit getragen, und seit fast 30 Jahren findet jährlich ein HPV-Workshop mit mehreren 1.000 Forschern aus aller Welt statt. Bis zu 600 Euro Kosten pro Kind (der hohe Impfstoffpreis enthält zudem noch eine beträchtliche Apothekerspanne) sind schwer nachvollziehbar. Es entstand Gegenwind: Nach Zulassung 2006 wurde in Österreich sogar – im Gegensatz zu fast allen europäischen Ländern – die Kostenübernahme nach Kosten-Nutzen-Analyse des Boltzmann-Instituts (Zechmeister I, 2007) politisch abgelehnt, eine Entscheidung entgegen der Empfehlung des Obersten Sanitätsrates. Bei der unvollständigen Berechnung im Auftrag des BMG wurde allerdings nur der Nutzen durch Reduktion von Gebärmutterhalskrebs berücksichtigt, nicht jedoch der Effekt durch Vermeidung von Feigwarzen und der viel häufigeren Krebsvorstufen. Eine relevante Ersparnis ergäbe sich eben auch durch die deutliche Reduktion auffälliger Krebsabstriche (entspricht ja nur einer Sekundärprävention!), deren Kontrollen und Folgeoperationen (Konisationen) mit Frühgeburtlichkeit. Zu berücksichtigen sind auch circa 130 Frauen jährlich mit Vulva-Karzinomen. Kosten und Leid verursachen weiters besonders problematische Analkarzinome, welche durch Immunsuppression wie bei Transplantierten oder bei HIV-Infektion markant zunehmen werden. Im Ausmaß unterschätzt gibt es auch zahlreiche HPV-assoziierte Mundhöhlen-/Kehlkopfkarzinome auch bei Männern (Tab.). Der Preis für die Impfung ist zu verhandeln, aber die Impfung in Österreich nicht zu unterstützen war gesundheitsökonomisch wohl ein Fehler und ethisch beschämend. Vorgeschoben als Begründung wurden auch noch zufällige tödliche Ereignisse im zeitlichen Zusammenhang mit der Impfung. Die Sicherheit wurde in Frage gestellt und die Bevölkerung dadurch nachhaltig verunsichert.

 

 

Ziel: breite Herdenimmunität

Die HPV-Impfung ist nun endlich 2014 in Österreich für Kinder zwischen 9 und 12 Jahren gratis und inkludiert klugerweise auch die Impfung der Knaben, mit dem Vorteil einer breiteren Herdenimmunität (solch ein Effekt wurde im Vorreiterland Australien bereits eindrücklich beobachtet). Ein kostenreduziertes Catch-up-Programm über Gesundheitsbehörden bei uns endet leider mit dem 15. Lebensjahr, womit für viele die Chance auf eine Krebsvorsorge verpasst werden könnte. Hervorzuheben ist jedoch das Schulprogramm in der vierten Schulstufe, womit wahrscheinlich eine hohe Durchimpfungsrate erreicht werden wird, im Gegensatz zu Deutschland mit opportunistischer Gratis­impfung seit 2006. Fundamentalistische Impfgegner, unglückliches Marketing bei hohem Preis, politisch motivierte Fehleinschätzungen und sogar moralische Bedenken z. B. in den USA (Einfluss auf das Sexualverhalten) gefährdeten die Akzeptanz der Impfung, obwohl die Sicherheitsdaten, die Effektivitätsdaten und Kostenanalysen zur HPV-Impfung exzellent sind. Eine Impfung zur Vorbeugung gegen Krebs muss als Meilenstein der Medizin angesehen werden. Wer Menschen kennt, die an Krebs verstarben, ist sich der Tragweite dieser Erkrankung wohl bewusst. Der gesamten Bevölkerung muss nun sachlich und ohne Werbung verständlich gemacht werden, was es bedeutet, dass die HPV-Impfung in Zukunft in Österreich mehr als 500 Krebsfälle pro Jahr schon vorbeugend verhindern wird können.