Harnsäuresenkende Therapie bei chronischer Nierenerkrankung

Während die Hyperurikämie als Risikofaktor für die Gicht und die Hyperurikosurie als Mitverursacher von Harnsäuresteinen zum medizinischen Grundwissen zählen, ist die Rolle der Harnsäure bei der Pathogenese der „primären“ Hypertonie1 und als Promotor der chronischen Niereninsuffizienz2 weit weniger bekannt. Neben einer Reihe von epidemiologischen Untersuchungen3 zu diesem Thema gibt es auch zahlreiche experimentelle Studien, die die Harnsäure einerseits als Auslöser einer akuten Nierenschädigung4 und andererseits als kausalen Faktor bei der Progression der chronischen Niereninsuffizienz5 identifiziert haben6.
Daher liegt der Gedanke nahe, durch medikamentöse Senkung der Harnsäurekonzentration im Blut das Voranschreiten der chronischen Nierenerkrankung aufzuhalten oder zumindest zu verzögern.7

Inkonklusive Studienlage

Die Studienlage zu dieser Fragestellung ist allerdings uneinheitlich. Im Jahr 2014 erschien die erste Metaanalyse zu diesem Thema von einer australischen Gruppe über 8 RCT (476 Patienten).8 In 5 Studien konnte kein Vorteil von Allopurinol gegenüber Placebo gefunden werden, in 3 Studien wurde ein Anstieg des Serumkreatinins durch Allopurinol verhindert. Die Autoren bedauerten den Mangel an ausreichend großen Studien zu diesem Thema. Eine kanadische Gruppe veröffentlichte dann ein Jahr später ihre Metaanalyse von 19 RCT mit 992 Patienten im CKD-Stadium 3–5.9 Obwohl der Abfall der eGFR unter Allopurinol verzögert war, musste auch bei dieser Metaanalyse ein Mangel an ausreichender „Power“ in den Studien konstatiert werden.

Bisher größte Metaanalyse

Vor knapp einem Jahr publizierte eine chinesische Forschergruppe den bisher größten systematischen Review mit einer Metaanalyse der vorhandenen prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studien zur Auswirkung einer harnsäuresenkenden Therapie auf die Progression der Niereninsuffizienz.10

Studienselektion und Endpunkte: Nach einem strengen, im Vorhinein festgelegten Auswahlprozess wurden nur Studien herangezogen, die Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz über einen Beobachtungszeitraum von mindestens 6 Monaten eingeschlossen hatten. Als harnsäuresenkende Medikamente wurden Allopurinol, Benzbromaron, Probenecid, Sulfinpyrazon, Febuxostat, Rasburicase und Pegloticase, nicht aber Statine oder Losartan akzeptiert. Als primäre Endpunkte galten Ereignisse mit Nierenversagen (Abfall der eGFR um 25 % oder 50 %), Verdoppelung des Serumkrea­tinins und Erreichen von ESRD (terminale Niereninsuffizienz) während der Follow-up-Periode. Als sekundäre Endpunkte wurden eingeschlossen: (1) Änderungsrate der eGFR pro Jahr; (2) Änderungen der Proteinurie/Albuminurie vom Ausgangspunkt bis zum Ende der Beobachtungszeit; (3) kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskuläre Mortalität, Myokardinfarkt, instabile Angina Pectoris, akutes Koronarsyndrom, Schlaganfall, koronare und peripher vaskuläre Revaskularisation, spitalspflichtige Herzinsuffizienz, Stent-Thrombose); (4) Gesamtmortalität; (5) medikamentenassoziierte Nebenwirkungen.
Die ausgewählten Studien wurden zusätzlich dem Risk-of-bias-Tool der Cochrane Collaboration unterzogen, mit dem auch potenzielle finanzielle Interessenkonflikte der Autoren beurteilt werden. Die Qualität der Studien wurde anhand der Jadad-Skala bewertet (weniger als 3 Punkte sprechen für schlechte Qualität).
Bei der primären elektronischen Suche wurden 8.585 Eintragungen gefunden, letztlich blieben 16 RCT (randomisierte kontrollierte Studien) mit insgesamt 1.211 CKD-Patienten übrig, die für den Review herangezogen wurden. Selbst die Qualität dieser Studien war zumeist nicht sehr hoch. Nur 7 Studien wiesen einen Jadad-Score von 3 bis 5 Punkten auf, die anderen 9 Studien lagen mit ihrem Score unter 3. Als harnsäuresenkendes Medikament wurde in 12 Studien Allopurinol eingesetzt, in einer Studie Febuxostat, in einer Studie Pegloticase (pegylierte Uricase, Krystexxa®), in zwei Studien wurde Allopurinol mit Febuxostat verglichen.

Ergebnisse Nierenversagen: In 10 Studien mit insgesamt 706 Patienten wurden Ereignisse mit Nierenversagen berichtet. Eine harn­säuresenkende Therapie reduzierte das Risiko für ein Nierenversagen um 55 % (RR: 0,45; 95%-KI: 0,31–0,64) verglichen mit der Standardtherapie oder Placebo, das Risiko für das Erreichen der terminalen Niereninsuffizienz wurde um 41 % (RR: 0,59; 95%-KI: 0,37–0,96) gesenkt. In 8 Studien mit 669 Patienten wurde die Änderungsrate der eGFR unter harnsäuresenkender Therapie angegeben: Die eGFR nahm um 4,10 ml/min/1,73 m2 pro Jahr (95%-KI: 1,86–6,35) weniger rasch ab als mit Placebo oder Standardtherapie. Die Albuminurie/Proteinurie nahm unter harnsäuresenkender Therapie, statistisch signifikant, geringfügig ab.

Kardiovaskuläre Ereignisse wurden unter harnsäuresenkender Therapie um 60 % (RR: 0,40; 95%-KI: 0,17–0,62) reduziert, allerdings wurde nur in 3 Studien (331 Patienten) darüber berichtet. Bei der Gesamtmortalität bestand überraschenderweise kein signifikanter Unterschied (RR: 0,86; 95%-KI: 0,50–1,46).

Nebenwirkungen: In keiner der angeführten Studien wurden schwere Nebenwirkungen der harnsäuresenkenden Therapie beobachtet, über milde bis mäßige wurde in 12 Studien berichtet (Exanthem, Arthralgien, gastrointestinale Symptome, Erhöhung der Leberwerte).

Autoren-Conclusio: Die Autoren des Review-Artikels beklagen an mehreren Stellen die schlechte Qualität des Großteils der herangezogenen 16 Studien (obwohl diese aufgrund der strengen Auswahlkriterien bereits eine Positivselektion darstellen), wodurch die Aussagekraft ihrer Metaanalyse natürlich deutlich eingeschränkt sei. Trotzdem kommen sie zu dem Schluss, dass nierenspezifische Outcomes unter harnsäuresenkender Therapie verbessert „scheinen“. Sie bekräftigen dies mit einem Hinweis auf eine Post-hoc-Analyse der bekannten RENAAL-Studie, die zwar nicht in den vorliegenden Review aufgenommen werden konnte, jedoch für jede Senkung des Harnsäurespiegels um 0,5 mg/dl eine Reduktion um 6 % (95%-KI: 3–10) für das Risiko der Verdoppelung des Serumkreatinins und des Erreichens der ESRD errechnete.11

Neue Febuxostat-Studie

Vor wenigen Tagen erschien nun „ahead of print“ eine neue randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Studie aus Japan (FEATHER Study), die 443 Patienten im CKD-Stadium 3 mit asymptomatischer Hyperurikämie einschloss.12 Im Verhältnis 1 : 1 erhielten die Patienten Febuxostat oder Placebo für 108 Wochen. Als primärer Endpunkt wurde der Abfall der eGFR in ml/min/1,73 m2 pro Jahr gewählt, sekundäre Endpunkte waren Änderungen der eGFR und der Harnsäurekonzentration nach 24, 48, 72 und 108 Wochen, Verdoppelung des Serumkreatinins oder Beginn der Dialysetherapie.
Das Ergebnis war doch etwas überraschend. Es gab keinen signifikanten Unterschied im mittleren Abfall der eGFR zwischen der Febuxostat-Gruppe (0,23 ± 5,26 ml/min/1,73 m2 pro Jahr) und der Placebogruppe (–0,47 ± 4,48 ml/min/1,73 m2 pro Jahr). Der mittlere Unterschied betrug somit 0,7 ml/min/1,73 m2 (95%-KI: –0,21–1,62; p = 0,1). Lediglich in der Gruppe ohne Proteinurie und in der Gruppe, deren Ausgangskreatinin niedriger als der Median war, zeigte sich in der Subgruppenanalyse ein signifikanter Vorteil zugunsten von Febuxostat. Auch bei dieser Studie sind einige Caveats zu beachten, auf die bereits die Autoren hinweisen. So wurde zur Berechnung der eGFR eine Japan-spezifische Formel verwendet, Patienten mit CKD-Stadium 4 und 5 waren ausgeschlossen, und die japanische Bevölkerung weist insgesamt einen sehr flachen Abfall der eGFR in den frühen Stadien der Niereninsuffizienz auf.

Resümee

Somit bleibt die Frage ungelöst, ob eine harnsäuresenkende Therapie die Progression der chronischen Niereninsuffizienz verzögern kann, und die nephrologische „Community“ ist aufgerufen, endlich eine oder besser mehrere qualitativ hochwertige Studien mit ausreichender „Power“ zu konzipieren und durchzuführen. Bis es diese Studien geben wird, obliegt es dem behandelnden Nephrologen/der behandelnden Nephrologin, ob er/sie eine harnsäuresenkende Therapie zur Progressionsverzögerung etabliert oder nicht.

Zusammenfassung der Studie: Xiaole Su, Boyang Xu, Bingjuan Yan, Xi Qiao und Lihua Wang: Effects of uric acid-lowering therapy in patients with chronic kidney disease: A meta-analysis. PLoS ONE 2017; 12 (11): e0187550. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0187550
1 Mazzali M, Hughes J, Kim YG et al., Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism. Hypertension 2001; 38:1101–1106
2 Jalal DI, Chonchol M, Chen W, Targher G, Uric acid as a target of therapy in CKD. Am J Kidney Dis 2012; 61:134–146
3 Obermayr RP, Temml C, Gutjahr G et al., Elevated uric acid increases the risk for kidney disease. J Am Soc Nephrol 2008; 19:2407–2413
4 Mazzali M, Kanellis J, Han L et al., Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism. Am J Physiol Renal Physiol 2002; 282:F991–F997
5 Jalal DI, Chonchol M, Chen W, Targher G, Uric acid as a target of therapy in CKD. Am J Kidney Dis 2012; 61:134–146
6 Kang DH, Nakagawa T, Feng L et al., A role for uric acid in the progression of renal disease. J Am Soc Npehrol 2002; 13:2888–2897
7 Goioechea M, de Vinuesa SG, Verdalles U et al., Effect of allopurinol in chronic kidney disease progression and cardiovascular risk. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:1388–1393
8 Bose B, Badve SV, Hiremath SS et al., Effects of uric acid-lowering therapy on renal outcomes: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 2014; 29:406–413
9 Kanji T, Gandhi M, Clase CM Yang R, Urate lowering therapy to improve renal outcomes in patients with chronic kidney disease: systematic review and meta-analysis. BMC Nephrol 2015; 16:58
10 Su X, Xu B, Yan B, Qiao X, Wang L, Effects of uric acid-lowering therapy in patients with chronic kidney disease: A meta-analysis. PLoS One 2017, Nov 2; 12(11):e0187550 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0187550
11 Miao Y, Ottenbros SA, Laverman GD et al., Effect of a reduction in uric acid on renal outcomes during losartan treatment: a post hoc analysis of the reduction of end-points in non-insulin-dependent diabetes mellitus with the angiotensin II antagonist losartan trial. Hypertension 2011; 58:2–7
12 Kimura K, Hosoya T, Uchida S et al., Febuxostat therapy for patients with stage 3 CKD and asymptomatic hyperuricemia: A randomized trial. Am J Kidney Dis 2018, in press
AutorIn: OA Dr. Manfred Wallner

Abteilung für Innere Medizin IV,Schwerpunkt Nephrologie, Klinikum Wels-Grieskirchen


UIM 10|2018

Herausgeber: o. Univ.-Prof. Dr. Günter J. Krejs
Publikationsdatum: 2018-12-19