Nanopartikel bremsen Arthritis

Beginnend mit der Zulassung des ersten Biologikums zur Therapie der rheumatoiden Arthritis im Jahr 1999 (der TNF-α-Inhibitor Infliximab) waren die letzten zwanzig Jahre geprägt von translationaler und klinischer Forschung zur Entwicklung neuer Substanzen gegen rheumatische Krankheiten. Heutzutage stehen Rheumatologen neben TNF-α-Inhibitoren auch andere Substanzen mit verschiedenen Wirkmechanismen zur Verfügung: Von der Möglichkeit, die Anzahl an B-Zellen zu reduzieren, über die Inhibition der Aktivierung von T-Lymphozyten bis hin zur kompetitiven Hemmung bestimmter Zytokinrezeptoren finden sich zahlreiche Ansätze, um die Autoimmunantwort zu beeinflussen.
Trotzdem erzielt nur ein Bruchteil aller mit diesen Medikamenten behandelten Patienten eine vollständige Remission, und selbst das Minimalziel einer geringgradigen Krankheitsaktivität wird nur in ungefähr der Hälfte aller Fälle erreicht. Aus diesem Grund und angesichts der nicht ungefährlichen Nebenwirkungen, die bei einer Biologikatherapie auftreten können, ist die Suche nach zusätzlichen Medikamenten gegen entzündlich rheumatische Krankheiten weiterhin ein wichtiges Forschungsgebiet.

Entzündungshemmung durch Nanopartikel

Diesbezüglich wurde vor kurzem ein interessanter Beitrag von Zhang et al. in Nature Nano­technology veröffentlicht.1 Der Artikel befasst sich mit der entzündungshemmenden Wirkung von sogenannten semisynthetischen Nanopartikeln (NP). Hierbei handelt es sich um künstlich hergestellte Kondensationskerne, welche von einer Plasmamembran neutrophiler Granulozyten umgeben sind. Die Idee dieser NPs beruht auf der Kommunikationsmethode unserer Zellen – der Sezernierung und Aufnahme von Vesikeln.
Physiologische Vesikel werden von Zellen entweder mitsamt Teilen der zellulären Plasmamembran freigesetzt (Mikropartikel) oder in multivesikulären Körpern gesammelt und dann direkt in den extrazellulären Raum abgegeben (Exosomen) (Abb.).2 Diese Vesikel, gefüllt mit Proteinen und Nukleinsäuren, werden von umgebenden Zellen aufgenommen und entfalten durch das Entladen ihrer Bestandteile eine Reihe an Wirkungen. Vesikel aus neutrophilen Granulozyten binden außerdem proinflammatorische Zytokine und können dadurch die Immunantwort dämpfen. Genau auf diesem Mechanismus basieren NPs. Die von Zhang et al. verwendeten NPs enthalten Rezeptoren für die proinflammatorischen Zytokine IL-1β und TNF-α.

 

 

In einem In-vitro-Experiment konnte gezeigt werden, dass NPs IL-1β und TNF-α in Synovialflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis binden können und sich dadurch die Entzündungsreaktion im Bereich des Knorpels verringert. Zu sehen war dies als Reduktion der Apoptose von Chondrozyten, als Vermehrung des Aggrekan-Gehalts (= wichtiges Protein für den Knorpelaufbau) und in der Verringerung der Konzentration der Matrix-Metalloproteinase 3 (= Enzym, das am Abbau der Extrazellularmatrix des Knorpels beteiligt ist).
Es konnte außerdem gezeigt werden, dass NPs mit Plasmamembranen von neutrophilen Granulozyten, im Vergleich zu NPs mit Erythrozytenmembranen, deutlich weiter in den Knorpel vordringen und ihre Wirkung auch in tieferen Schichten entfalten können.

Therapieerfolg im Mausmodell: Um den therapeutischen Effekt von NPs messen zu können, wurden zwei Mausmodelle verwendet; es wurden Mäuse herangezogen, bei denen durch eine Impfung mit einer Kollagenemulsion eine Autoimmunarthritis hervorgerufen wurde (Collagen-induced Arthritis Model), und genmodifizierte Mäuse mit einem TNF-α-Transgen, welches eine spontane Arthritis bewirkt. In beiden Mausmodellen zeigten sich ähnliche Ergebnisse. Kranke Mäuse, die NPs in die Knie gespritzt bekamen, hatten geringere Zeichen der Gelenkentzündung als Mäuse, denen eine phosphatgepufferte Salzlösung (PBS) (= Placebo) injiziert wurde. Dies wurde anhand des Kniedurchmessers zu Studienende (ca. 2 Monate nach Erkrankungsbeginn) sowie anhand des Knorpels im histologischen Schnitt quantifiziert. Außerdem hatten jene Mäuse, die mit NPs infiltriert wurden, geringere Anteile eines bestimmten Synoviozyten-Phänotyps, der mit Gelenkzerstörung in Zusammenhang gebracht wird. Neben NPs und PBS wurde Mäusen als Kontrolle auch Anti-IL-1β- und Anti-TNF-α-Antikörper in die Knie injiziert. Diese beiden Kontrollgruppen zeigten ebenfalls geringere Zeichen einer Gelenkentzündung im Vergleich zur PBS-Gruppe und ähnliche Ergebnisse wie die NP-Gruppe.

Vor- und Nachteile des Nanopartikel-Ansatzes: Der Artikel von Zhang et al. zeigt einen neuen und interessanten Ansatz für zukünftige Therapien entzündlich rheumatischer Krankheiten. Während der Therapieerfolg von Nanopartikeln dem von Zytokinrezeptorantagonisten (Anti-IL-1β und Anti-TNF-α) in den beschriebenen Mausmodellen ähnelte, ergeben sich andere theoretische Vorteile einer Therapie mit NPs. Die Plasmamembranen von NPs könnten neben Rezeptoren für IL-1β und TNF-α auch Rezeptoren anderer Zytokine tragen, wodurch man NPs individuell an die Zytokinlevel von Patienten anpassen könnte. Es kann auch argumentiert werden, dass NPs geringere Nebenwirkungen im Sinne einer überschießenden Immunsuppression verursachen würden, da die Anzahl der Rezeptoren auf den Membranen begrenzt ist und die Dosisanpassung dadurch leichter steuerbar wäre als bei kompetitiven Zytokinrezeptorantagonisten.
Auf der anderen Seite gibt es auch Punkte, die gegen eine Therapie mit NPs sprechen. Es ist anzunehmen, dass das menschliche Immunsystem die Plasmamembranen der NPs als körperfremd identifizieren würde und es aufgrund dessen zu einer Immunantwort kommen könnte. Dies könnte durch die Verwendung von autologen Plasmamembranen verhindert werden, was jedoch den Produktionsaufwand massiv vergrößern würde. NPs sind außerdem nicht mit den Vesikeln neutrophiler Granulozyten gleichzusetzen. NPs sind ausschließlich in der Lage, Zytokine zu binden, verfügen aber nicht wie Vesikel über die Fähigkeit, durch Entladen ihrer Bestandteile in eine Zelle den Knorpel- und Zellaufbau zu fördern. Es ist außerdem noch essenziell, Informationen zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von NPs zu klären, wie beispielsweise die Art und Weise der Ausscheidung der NPs aus dem Körper. Einer der nächsten Schritte wäre nun der Vergleich einer systemischen Therapie mit NPs gegenüber einer Therapie mit Zytokinrezeptorantagonisten im Mausmodell.

Resümee

Nanopartikel, überzogen mit Plasmamembranen neutrophiler Granulozyten, sind ein interessanter zukünftiger Therapieansatz für entzündlich rheumatische Krankheiten. Erste erfolgversprechende Ergebnisse, wie sie von Zhang et al. publiziert wurden, müssen nun weiter erforscht und getestet werden. Die adäquate Verbesserung der Krankheitsaktivität steht hierbei genauso im Mittelpunkt wie die Idee einer individualisierten Therapie für Patienten.

1 Zhang Q et al., Nature Nanotechnology 2018; 13(12):1182–90
2 Thomas BL et al., Nat Nanotechnol 2018; 13(12):1098–9

 

AutorIn: Dr. Philipp Bosch

Klinische Abteilung für Rheumatologie und Immunologie,Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz


UIM 03|2019

Herausgeber: o. Univ.-Prof. Dr. Günter J. Krejs
Publikationsdatum: 2019-04-25