Palliative Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms

Etwa 15–20 % der Mammakarzinome zeigen eine HER2-Überexpression. Diese Karzinome haben meist einen aggressiveren Verlauf und eine schlechtere Prognose. Durch zielgerichtete Anti-HER2-Therapie kann das Überleben verbessert werden.

Anti-HER2-Therapie: HER2 zählt mit HER1, HER3 und HER4 zur Familie der epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren. In der Behandlung des fortgeschrittenen bzw. metastasierten Mammakarzinoms sind derzeit Trastuzumab (Herceptin®) und Lapatinib (Tyverb®) zugelassen.

Trastuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die extrazelluläre Domäne des HER2-Rezeptors bindet und somit seine Aktivierung verhindert.

Lapatinib blockiert als „kleines Molekül“ die intrazelluläre Tyrosinkinase von HER2.

Trastuzumab und Lapatinib unterscheiden sich in der Applikationsform sowie im Nebenwirkungsprofil. Während Trastuzumab als Infusion wöchentlich oder alle 3 Wochen verabreicht wird, ist Lapatinib eine täglich einzunehmende orale Therapieform. Trastuzumab hat als Hauptnebenwirkung eine Kardiotoxizität, die bei Lapatinib weniger häufig auftritt, dafür werden bei Lapatinib v. a. Hautausschläge und gastrointestinale Toxizität beobachtet.

Therapieoptionen: Die Erstlinientherapie des metastasierten bzw. fortgeschrittenen HER2- positiven Mammakarzinoms stellt üblicherweise eine Kombination aus Trastuzumab und Chemotherapie dar. Dies gilt auch nach vorangegangener adjuvanter Therapie mit Trastuzumab. Ist das zeitliche Intervall zwischen der letzten Trastuzumab-Gabe und dem Rezidiv kürzer als 12 Monate oder tritt das Rezidiv unter laufender adjuvanter Therapie auf, so kann auch Lapatinib verabreicht werden. Lapatinib ist zugelassen in der Kombination mit Capecitabin nach Therapie mit Trastuzumab, Anthrazyklin und Taxan. Die Wahl der Chemotherapie hängt von Alter, Komorbiditäten, Vortherapien und vom Krankheitsverlauf ab. Bei rasch progredienter viszeraler Metastasierung oder drohenden Komplikationen durch die Krankheit und somit der Notwendigkeit eines raschen Ansprechens sollte eine Kombinationschemotherapie gewählt werden. Sonst ist eine Monotherapie zu bevorzugen, da kein Überlebensvorteil durch eine Kombination zu erwarten ist. Es kommen die gleichen Zytostatika wie beim HER2-negativen Karzinom zur Anwendung. Bei der Kombination von Trastuzumab mit Anthrazyklinen ist auf eine gesteigerte Kardiotoxizität zu achten. Bei kardialen Vorerkrankungen ist vor Anwendung von Trastuzumab oder Lapatinib eine Nutzen-Risiko-Analyse durchzuführen. Bei Hormonrezeptor-positiven Karzinomen, die oligo- bzw. asymptomatisch sind und keinen aggressiven Krankheitsverlauf mit drohenden Komplikationen aufweisen, ist auch eine Kombinationstherapie von Anti-HER2 und endokriner Therapie eine gute Option. So konnte sowohl mit Trastuzumab als auch mit Lapatinib in Kombination mit Aromatasehemmer eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens gezeigt werden. Bei Kontraindikation gegen eine Chemotherapie kann auch eine alleinige Anti-HER2-Therapie mit allerdings deutlich geringeren Ansprechraten zum Einsatz kommen. Nicht zuletzt zeigt auch die duale Anti-HER2- Therapie mit Trastuzumab und Lapatinib eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens gegenüber der Monotherapie.

Therapie nach Progress: Bei Progress nach oder unter Therapie sollte die HER2-Blockade beibehalten werden und die Therapie wieder einen Anti-HER2-Wirkstoff beinhalten. Durch Umstellung der Chemotherapie kann oftmals ein Ansprechen erzielt werden.

Zukünftige Entwicklungen: Neben den bereits zugelassenen werden derzeit weitere Anti- HER2-Therapeutika in Studien erprobt. Dazu gehören Pertuzumab (Omnitarg®), ebenfalls ein humanisierter monoklonaler Antikörper, oder Trastuzumab-DM1, ein Konjugat aus Trastuzumab und dem Zytostatikum DM1 mit sehr günstigem Nebenwirkungsprofil. Neratinib ist ein irreversibler Tyrosinkinasehemmer von HER2. Zu lösen gilt es das Problem der Resistenzentwicklung gegen Anti-HER2-Blockade. Lösungsansätze sind Kombinationen mit PI3Kbzw. mTOR-Inhibitoren bzw. eine synergistische Therapie mit mehreren Anti-HER2-Wirkstoffen.

 

FACT-BOX

• HER2-Überexpression ist meist mit
aggressivem Krankheitsverlauf und
schlechter Prognose verbunden.
• Anti-HER2-Wirkstoffe sind ein wichtiger
Teil der Therapie des HER2-positiven
Mammakarzinoms.
• Kombinationstherapien von Anti-HER2-
Wirkstoffen mit Chemotherapie oder
endokriner Therapie und auch eine
duale Anti-HER2-Therapie sind der
jeweiligen Monotherapie überlegen.
• Die HER2-Blockade sollte auch nach
dem Progress fortgesetzt werden.