Uroonkologie – Wichtige, praxisverändernde Studien in der Onkologie 2017

Die Erfolgsgeschichte der Uroonkologie wurde in diesem Jahr fortgesetzt. Sowohl beim Nierenzellkarzinom (RCC) als auch beim Urothelkarzinom der Blase (UC) liegen zahlreiche neue Daten vor, vor allem im Bereich der Immunonkologie (I-O).

Nierenzellkarzinom

Gleich zu Beginn das „highlight of the Year“, welches beim diesjährigen ESMO-Kongress von Bernard Escudier präsentiert wurde: In der ersten Interimsanalyse der CheckMate-214-Studie mit 1.082 Patienten wurde die Kombination der Immuntherapeutika Ipilimumab (1 mg/kg) + Nivolumab (3 mg/kg) alle 3 Wochen, gefolgt von Nivolumab-Monotherapie bis zur Tumorprogression gegen den Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Sunitinib in der Erstlinientherapie des metastasierten RCC getestet. Die Ergebnisse der koprimären Endpunkte (Ansprechrate [RR], progressionsfreies Überleben [PFS] und Gesamtüberleben) der primären Zielpopulation, Patienten mit einem intermediären bzw. hohem Risikoprofil nach Heng, waren beeindruckend. Die Verbesserung der Ansprechrate war mit 42 versus (vs.) 27 % (p < 0,0001) hochsignifikant, ebenso jene des medianen progressionsfreien Überlebens mit 11,6 vs. 8,4 Monaten (HR 0,82; p = 0,331). Das mediane Gesamtüberleben, das in der Sunitinib-Gruppe 26 Monate betrug, war in der I-O-Gruppe zum Publikationszeitpunkt noch nicht erreicht worden (p < 0,0001) (Abb.). Wie bereits aus anderen I-O-Studien bekannt, zeigte sich auch hier eine langanhaltende Responsedauer bei Patienten mit Ansprechen auf die Therapie. Die PD-L1-Expression war in dieser Studie, im Gegensatz zur Zweitlinienstudie mit alleinigem Nivolumab, als prädiktiver Biomarker relevant (RR 58 vs. 37 % bei Patienten mit Expression ≥ 1 % vs. < 1 %), wobei auch Patienten ohne nachweisbare PD-L1-Expression von der Therapie profitierten.
Interessanterweise zeigten sich in der Patientengruppe mit einem günstigen Risikoprofil nach Heng (sekundärer Endpunkt) gegenteilige Ergebnisse. Diese Patientengruppe (n = 249) hatte ein signifikant besseres Outcome unter Therapie mit Sunitinib (ORR 25 vs. 5 %, p < 0,0002; PFS 25,1 vs. 15,3 Monate, p < 0,0001).
Bezüglich Toxizität und Lebensqualität war die Immuntherapie im Vorteil, wobei behandlungsbedingte Todesfälle als Risiko (in dieser Studie 7 vs. 4 Patienten) nicht unterschätzt werden sollten. Der Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren erfordert daher einschlägiges Wissen über mögliche, teilweise rasch progrediente, immunvermittelte Toxizitäten.
Zusammenfassend kann man sagen, dass die Immuntherapie in der Erstlinientherapie von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom mit höherem Risikoprofil als neuer Standard anzusehen ist.

 

 

Neue Kombinationen am Horizont

Beeindruckende Ergebnisse wurden heuer auch mit zahlreichen neuen Kombinationen gezeigt. Kombinationen von I-O mit TKI, I-O mit VEGF-Inhibitoren oder auch I-O mit mTOR-Inhibitoren zeigen Ansprechraten bis zu > 70 % und werden das Armamentarium der Erst- und Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen RCC in Kürze revolutionieren.

Adjuvante Therapie

Weiterhin gibt es keine suffizienten Daten zur adjuvanten Therapie des RCC. Eine rezente Phase-III-Studie mit Pazopanib bei RCC-Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko basierend auf Faktoren wie Tumorgröße und Grading konnte keinen Benefit zeigen. Problematisch ist die Dosisreduktion der Prüfsubstanz von 800 mg auf 600 mg in dieser Studie, welche aufgrund einer Transaminasenerhöhung, die bei zahlreichen Patienten auftrat, notwendig wurde. In der ITT-Gruppe der Patienten mit höherer Dosis konnte mit Pazopanib eine 31%-Reduktion der Rezidiv- bzw. Todesrate (sekundärer Endpunkt) erreicht werden. Zusammenfassend bleibt die adjuvante Therapie des Nierenzellkarzinoms weiterhin Gegenstand von klinischen Studien.

Urothelkarzinom der Blase

Beim Blasenkarzinom gab es heuer zahlreiche Updates bereits bekannter Studien.
Bei cisplatinunfitten Patienten (ECOG 2, renale Dysfunktion, Herzinsuffizienz, Hörverlust, periphere Polyneuropathie), gab es Updates zu Pembrolizumab (PD-1-Inhibitor, KEYNOTE-052) bzw. Atezolizumab (PD-L1-Inhibitor, IMvigor 210, Kohorte 1). Beide Substanzen zeigen in dieser bisher problematisch zu behandelnden Patientengruppe gute Ansprechraten mit einer dauerhaften klinischen Aktivität und einem akzeptablen Toxizitätsprofil. Die Wirksamkeit erwies sich in beiden Studien unabhängig von der PD-L1-Expression.
Obwohl die Ergebnisse bzgl. der Verwendbarkeit von PD-L1 als prädiktivem Biomarker bisher nicht eindeutig interpretierbar sind, zeichnet sich in einigen Studien – je nach verwendeter Testmethodik, die in der Art des Assays, dem Ort der Testung (PD-L1 an der Tumorzelle oder PD-L1 in den tumorinfiltrierenden Immunzellen oder beides) bzw. dem Cut-off für Positivität variieren – eine prädiktive Relevanz ab. In aktuell laufenden Studien werden zahlreiche weitere Biomarker untersucht.
In der Zweitlinientherapie des UC, bei platinvorbehandelten Patienten, gab es gleich zwei Updates zur KEYNOTE-045-Studie. Diese Phase-III-Studie untersuchte Patienten, die mit Pembrolizumab versus Chemotherapie (Vinflunin, Paclitaxel oder Docetaxel) behandelt wurden. Eingeschlossen wurden insgesamt 542 Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von 0 bis 2. Beim ASCO-Kongress wurden bereits reife Daten zum Ansprechen – bei Patienten mit hoher PD-L1-Überexpression (CPS = Combined prognostic Score > 10 %) zeigten sich Ansprechraten bis zu 51 % –, Daten zum Gesamtüberleben (10,3 vs. 7,4 Monate) und weitere Ergebnisse zu Biomarker-Untersuchungen präsentiert. Im Rahmen eines weiteren Updates beim ESMO-Kongress wurde die Überlegenheit von Pembrolizumab im Gesamtüberleben gegenüber allen drei Chemotherapiearmen bestätigt. Pembrolizumab ist somit der einzige Checkpoint-Inhibitor beim Urothelkarzinom, welcher in einer Phase-III-Studie zu einem signifikanten Benefit im Gesamtüberleben führte. Zwei weitere PD-L1-Inhibitoren, Nivolumab und Atezolizumab, sind seit Herbst 2017 ebenfalls im „platin-refraktären“ Setting zugelassen. Avelumab und Durvalumab sind zwei weitere Checkpoint-Inhibitoren mit ähnlichen Ergebnissen, die bereits von der FDA im beschleunigten Verfahren zugelassen wurden, bei uns aber noch nicht verfügbar sind.
Wie bei anderen Entitäten wurde nun auch beim UC gezeigt, dass die Fortführung eines Checkpoint-Inhibitors (Atezolizumab) bei radiologischer Progression ohne klinische Verschlechterung des Patienten einen Benefit bringen kann.
Eine neue Kombination, die Kombination eines Chemotherapeutikums mit einem VEGF-Inhibitor, wurde in einer Phase-III-Studie (RANGE) untersucht. „Platin-refraktäre“ Patienten erhielten Docetaxel in Kombination mit Ramucirumab versus Docetaxel alleine. Neben einer deutlich erhöhten Ansprechrate von 24,5 vs. 14 % konnte auch ein Benefit im PFS (4,04 vs. 2,46 Monate, HR = 0,672) nachgewiesen werden. Das Toxizitätsprofil von Docetaxel wurde durch den Zusatz des VEGF-Inhibitors nicht maßgeblich beeinträchtigt. Der optimale Zeitpunkt für den Einsatz dieser Kombination muss noch geklärt werden.

Zukunft

Sowohl beim Nierenzellkarzinom als auch beim Urothelkarzinom der Blase werden derzeit zahlreiche neue Kombinationen im neoadjuvanten, adjuvanten, aber auch im fortgeschrittenen Setting untersucht. Über die geeignetste Therapie für jeden Patienten werden uns zukünftig molekulare Charakterisierungen, Tumormutationslast u. v. m. Aufschluss geben. Beim Blasenkarzinom wurden bereits, ähnlich zum Mammakarzinom, mehrere molekulare Subtypen (luminal, basal) identifiziert. Anhand dieser Subtypen soll in Zukunft die wirksamste Therapie (z. B. I-O, Chemotherapie) gewählt werden. Ein großer Schritt in Richtung personalisierte Medizin wurde kürzlich von der amerikanischen Gesundheitsbehörde (FDA) getätigt: Die FDA hat im Mai 2017, nach einer Auswertung bisher vorhandener Daten, eine generelle Therapieempfehlung für Pembrolizumab bei mikro­satelliteninstabilen (MSI-H) nichtresektablen, metastasierten Tumoren – unabhängig von Primärlokalisation und Histologie! – ausgesprochen.