Typ-2-Inflammation im Fokus

Chronische Rhinosinusitis (CRS) und allergische Rhinitis (AR) sind häufige entzündliche Erkrankungen der Atemwegsschleimhaut. Beide Erkrankungen weisen ein für die Typ-2-Entzündungsreaktion typisches Muster von Zytokinen auf, wobei sich die klinischen Symptome beider Erkrankungen teils überschneiden und beide oft gemeinsam auftreten. Der chronische Charakter beider Erkrankungen führt zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität.

Chronische Rhinosinusitis

Die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) ist eine Erscheinungsform der chronischen Rhinosinusitis, die im klinischen Phänotyp Polypen in der Nasenhöhle und eine entzündliche Schleimhautschwellung in den Nasennebenhöhlen zeigt; der korrespondierende Endotyp ist eine Entzündung der Nasen- und Nasennebenhöhlenschleimhaut entsprechend dem Zytokinmuster einer Typ-2-Entzündung, das bedeutet unter anderem erhöhte IL-4, IL-13, IL-5 und IgE sowie eine erhöhte Eosinophilenzahl im Serum und ein eosinophiles Infiltrat.
Diagnostische Kriterien sind behinderte Nasenatmung und Geruchsstörungen, zudem Gesichtsschmerz über den Nebenhöhlen und purulente nasale Sekretion – mit 2 oder mehr Symptomen länger als 12 Wochen. Begleiterkrankungen, wie die allergische Rhinitis, Asthma oder sogar eine durch nichtsteroidale Antirheumatika verschlimmerte Atemwegserkrankung (N-ERD), sind häufig.

Allergische Rhinitis

Allergische Rhinitis (AR) tritt am häufigsten zwischen dem 2. und dem 4. Lebensjahrzehnt auf und nimmt mit zunehmendem Alter ab. Zu den Symptomen gehören Niesreiz, Juckreiz, verstopfte Nase sowie Rhinorrhö, wobei Niesen und Juckreiz am belastendsten sind. Die Patient:innen leiden unter einer verminderten Lebensqualität und unproduktiven Tagen in der Arbeit. In Österreich werden Allergien am häufigsten durch Pflanzenpollen (Bäume, Gräser, Unkräuter), Schimmelpilze, Hausstaubmilben und tierische Proteine ausgelöst. Nach einer Phase der Sensibilisierung durch einen ersten Kontakt mit dem Allergen kann bei einer erneuten Kontaktaufnahme mit demselben Allergen dieses durch allergen-spezifische IgE-Antikörper auf Mastzellen erkannt werden. Dies führt zu einer Degranulation der Mastzellen im Gewebe, bei der Histamin, Leukotriene und Prostaglandine freigesetzt werden und ein Ödem der Nasenschleimhaut sowie eine Durchlässigkeit der Blutgefäße bewirken, was zu den typischen Symptomen wie Juckreiz, Niesreiz und Rhinorrhö führt. Der Zustrom von Eosinophilen, Neutrophilen und Basophilen sowie der Anstieg von Typ-2-Zytokinen führen zu einer chronischen Nasenentzündung.
Nachdem die auslösenden Allergene in der Anamnese eingegrenzt wurden, wird die Diagnose durch einen positiven Hauttest (Skin-Prick-Test) oder durch eine Blutabnahme (allergenspezifisches IgE) bestätigt.

Therapie der CRSwNP

Das Ziel der Symptomkontrolle bei der CRSwNP wird mit einem schrittweisen Ansatz verfolgt. Die Basistherapie umfasst die Behandlung mit topischen intranasalen Steroiden und Nasenspülungen. Bei unzureichender Wirkung werden systemische Kortikosteroide und eine endoskopische Nasennebenhöhlenoperation (ESS) empfohlen. Die Rezidivrate nach ESS ist jedoch hoch, besonders beim Vorliegen von Risikofaktoren wie komorbides Asthma oder N-ERD. Leider ist es derzeit nicht möglich, das Ansprechen einzelner Patient:innen auf die Behandlung und das Auftreten von Rezidiven vorherzusagen. In Rezidivsituationen bzw. bei schweren Atemwegserkrankungen können Biologika eingesetzt werden. Das sind monoklonale Antikörper, die auf bestimmte für die Typ-2-Entzündung wesentliche Signalwege abzielen und oft auch für andere Typ-2-Entzündungen, z. B. Asthma oder Neurodermitis, zugelassen sind. Seit 2019 wurden für die Behandlung von CRSwNP 3 Medikamente zugelassen, die den Standard revolutioniert haben.

Dupilumab

Dupilumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der spezifisch an IL-4Ra bindet und so die dualen Signalwege von IL-4 und IL-13 hemmt. Studien haben eine hohe Wirksamkeit bei der Verringerung der Polypengröße und eine Verbesserung der krankheitsspezifischen Lebensqualität sowie des Geruchssinns gezeigt. Dupilumab wurde 2019 als erstes Biologikum für die Behandlung der CRSwNP zugelassen.

Omalizumab

Im Jahr 2020 wurde der humane monoklonale IgE-Antikörper Omalizumab für die Behandlung von CRSwNP zugelassen. IgE spielt vermutlich eine zentrale Rolle in der Pathogenese von CRSwNP, indem es Typ-2-Entzündungszellen wie Mastzellen, Basophile und Eosinophile aktiviert. In klinischen Studien wurde die Wirksamkeit von Omalizumab durch eine Verringerung der Polypen und der krankheitsspezifischen Symptombelastung nachgewiesen.

Mepolizumab

Mepolizumab, ein humaner monoklonaler IL-5-Antikörper, wurde 2021 als drittes Biologikum zur Behandlung von CRSwNP zugelassen. Mepolizumab reduziert die Anzahl eosinophiler und basophiler Blutzellen. In klinischen Studien wurde eine signifikante Verringerung der Nasenverstopfung und der Polypengröße nachgewiesen.

Alle 3 erwähnten Antikörper müssen nach heutigem Wissensstand dauerhaft verabreicht werden. Bei Absetzen der Antikörper kehren die Symptome der CRSwNP nach einiger Zeit wieder zurück. Derzeit gibt es keine Leitlinien dazu, welches Biologikum bei einzelnen Patient:innen verabreicht werden sollte, da keine direkten Vergleichsstudien vorliegen. Metaanalysen und retrospektive Datenanalysen haben eine überlegene Wirksamkeit von Dupilumab hinsichtlich der Krankheitslast gezeigt. Dupilumab zeigte im Vergleich zu Mepolizumab und Omalizumab eine überlegene Wirksamkeit hinsichtlich der Verringerung des Nasenpolypen-Scores, der krankheitsspezifischen Lebensqualität und der Verbesserung des Geruchssinns.

Therapie der AR

Aktuelle Strategien zur Behandlung der AR umfassen die Aufklärung der Patient:innen, Allergenvermeidung, Pharmakotherapie und die allergenspezifische Immuntherapie (AIT). Maßnahmen zur Allergenvermeidung (z. B. Verwendung von milbendichten Matratzenüberzügen bei Hausstaubmilbenallergie, Entfernung von Haustieren aus dem Haushalt bei Tierhaarallergie) sind nicht immer möglich. Die medikamentöse Erstbehandlung der AR besteht im Wesentlichen aus oralen oder intranasalen Histaminrezeptor-1(H1-)Blockern, intranasalen Kortikosteroiden (ICNS) und Fixkombinationen aus beiden, welche die positiven Wirkungen beider Wirkstoffe verbinden. In den neueren Leitlinien zeigt sich ein Trend zur Bevorzugung topischer Therapien.

Bleiben die Symptome trotz geeigneter medikamentöser Therapie bei kooperativen Patient:innen weiterhin unkontrolliert, kann eine spezifische allergene Immuntherapie erwogen werden. Dabei werden kleine, ansteigende Dosen des Allergens entweder im Abstand von einigen Wochen subkutan verabreicht oder täglich sublingual selbst eingenommen. Eine AIT sollte für mindestens 3 Jahre erfolgen, sie hat aber nach Beendigung einen nachhaltigen Effekt bis zu 10 Jahre über die Dauer der Verabreichung hinaus, da sie das zugrunde liegende Typ-2-Entzündungsmuster verändert.

Eine Anwendung der monoklonalen Antikörper, die bei CRSwNP eingesetzt werden, ist zur Therapie der AR derzeit in Österreich nicht vorgesehen. Bislang ist nur in Japan ein Biologikum (Omalizumab) für die Behandlung der japanischen Zedernpollenallergie zugelassen, von der fast 40 % der Bevölkerung betroffen sind. Die Behandlung schwer und schwerst erkrankter Patient:innen mit Omalizumab reduzierte ihren Produktivitätsverlust um fast ein Drittel und ist damit laut einer aktuellen Studie auch wirtschaftlich gerechtfertigt. Andere Biologika wurden bisher nur in kleinen akademischen Studien eingesetzt. Hier hat Dupilumab in Studien, in denen es zur Behandlung von Asthma und CRSwNP verschrieben wurde, gezeigt, dass es die spezifischen IgE-Spiegel senkt und die Symptome der allergischen Rhinitis lindert. Sowohl Omalizumab als auch Dupilumab sind wirksam bei der Verringerung der Nebenwirkungen einer AIT.